FDG-PET-Stratified R-DICEP i R-Beam/ASCT dla rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (PET-Chop)

TŁO I UZASADNIENIE:

Chociaż dodanie przeciwciała monoklonalnego rytuksymab anty-CD20 do standardowej chemioterapii CHOP (R-CHOP) skutkuje 15-20% wzrostem bezwzględnego wskaźnika EFS w porównaniu z samą CHOP u pacjentów z DLBCL, jest prawdopodobne, że 40-50% pacjentów z złe rokowanie DLBCL nie zostanie wyleczony przez R-CHOP. Wykazano, że chemioterapia wysokodawkowa (HDCT) i autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) ratują znaczną część pacjentów z nawrotem DLBCL. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych badań porównujących samą chemioterapię w standardowej dawce (SDCT) z SDCT, a następnie HDCT/ASCT jako leczenie wstępne źle rokującego DLBCL wykazała znaczącą korzyść z HDCT w porównaniu z SDCT pod względem EFS i OS. Jednoośrodkowe prospektywne badanie fazy II przeprowadzono w Calgary w celu oceny wykonalności, toksyczności i skuteczności dwóch cykli HDCT po zaledwie jednym cyklu terapii indukcyjnej CHOP u pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u których zdiagnozowano chłoniaka o agresywnym histologii i 2-3 Czynniki ryzyka międzynarodowego indeksu prognostycznego dostosowanego do wieku (AAIPI). Badanie przeprowadzono przed powszechnym stosowaniem rytuksymabu plus CHOP (R-CHOP). Protokół leczenia obejmował jeden cykl standardowej dawki CHOP, a następnie jeden cykl intensywnej dawki cyklofosfamidu 5,25 g/m2, etopozydu 1,05 g/m2, cisplatyny 105 mg/m2 (DICEP), następnie pobranie autologicznych komórek macierzystych krwi, a następnie jeden cykl dużej dawki BCNU 300 mg/m2, etopozydu 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melfalanu 140 mg/m2 (BEAM) oraz autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT) i radioterapii wcześniejszej masy. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 49 miesięcy, 4-letnie wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzenia (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla 55 pacjentów uwzględnionych w badaniu wyniosły 72% (95% CI=60-84%) i 79% (95% CI = 69-90%), odpowiednio.

Dwa główne postępy w leczeniu chłoniaków, które nastąpiły od czasu zaprojektowania naszego badania fazy II CHOP-DICEP-BEAM/ASCT, to dodanie terapii przeciwciałami monoklonalnymi Rituximab anty-CD20 do chemioterapii (jak opisano powyżej) oraz zastosowanie FDG- Obrazowanie czynnościowe PET/ocena odpowiedzi. W kilku badaniach wykazano silną korelację oceny wczesnej odpowiedzi za pomocą FDG-PET z PFS i OS po standardowej chemioterapii agresywnego NHL. W jednym z największych, najlepiej zaprojektowanych badań, ujemny wynik PET po 2 cyklach RCHOP był związany z wyższymi szacunkami EFS po 2 latach (82% vs 43%, p < 0,001) i OS (90% vs 61%, p = 0,006). Włączenie rytuksymabu i HDCT/ASCT pod kontrolą PET do naszego protokołu intensywnej chemioterapii może prowadzić do dalszej poprawy EFS przy jednoczesnym zmniejszeniu ogólnego zapotrzebowania na HDCT/ASCT poprzez ukierunkowanie na pacjentów, u których R-CHOP zakończy się niepowodzeniem, poprzez wczesną ocenę odpowiedzi opartą na PET.

CELE STUDIÓW:

1. Określenie, czy negatywne obrazowanie FDG-PET po 2 cyklach chemioterapii R-CHOP jest w stanie zidentyfikować grupę pacjentów z doskonałym rokowaniem (80% 3-letni EFS) po standardowych 6 cyklach samej chemioterapii R-CHOP.
2. Określenie, czy grupa pacjentów z dodatnim obrazem FDG-PET po 2 cyklach chemioterapii R-CHOP jest w stanie osiągnąć doskonałe rokowanie (80% 3-letniego EFS) po intensywnej chemioterapii R-DICEP i R-BEAM/ASCT.
3. Aby określić, czy R-DICEP i R-BEAM/ASCT pod kontrolą PET są wykonalne i wiążą się z akceptowalnymi wskaźnikami toksyczności w badaniu wieloośrodkowym.

PROJEKT BADANIA:

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Wyraź pisemną świadomą zgodę
2. Wiek 18-65 lat

3. Diagnostyka histologiczna chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, w tym:

   1. Rozproszona duża komórka B
   2. Immunoblastyczna komórka B
   3. Pierwotna rozlana duża komórka B śródpiersia
   4. Bogata w komórki T, rozproszona duża komórka B
   5. Anaplastyczna duża komórka B
   6. Rozproszone duże komórki B z obszarami chłoniaka grudkowego w tej samej biopsji
4. Brak zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka
5. Nie więcej niż 1 poprzedni cykl chemioterapii R-CHOP

6. Co najmniej 1 niekorzystny czynnik Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego w chwili rozpoznania:

   A. Wiek > 60 lat b. Stan sprawności ECOG 2-4 c. Podwyższony poziom LDH w surowicy d. Więcej niż 1 lokalizacja pozawęzłowa zajęta przez chłoniaka, e. Etap 3 lub 4

7. Odpowiednia funkcja narządów:

   1. Serce: LVEF >45%
   2. Płuc: FVC, FEV1 i DLCO >50% wartości należnej
   3. Nerki: kreatynina <120 µmol/l, chyba że jest to spowodowane niedrożnością moczowodu spowodowaną chłoniakiem

   4. Wątroba: ALT, AlkP, bilirubina <3 x górna granica normy, chyba że jest to spowodowane niedrożnością dróg żółciowych spowodowaną chłoniakiem

      KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

      1. Rozpoznanie histologiczne inne niż rozlany chłoniak z dużych komórek B. 2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 3. Jednoczesne stosowanie innych terapii przeciwnowotworowych. 4. Inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu. 5. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, chyba że nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy (CIN) lub piersi lub nowotwór złośliwy leczony ponad 5 lat wcześniej bez objawów nawrotu choroby od początkowego leczenia.

      6. Więcej niż 1 wcześniejszy cykl rytuksymabu, cyklofosfamidu lub doksorubicyny. 7. Wcześniejsza HDCT/ASCT lub wcześniejsza radioterapia.

      PUNKTY KOŃCOWE BADANIA

      Podstawowy:

      • 3 lata EFS dla pacjentów otrzymujących 6 cykli R-CHOP (odpowiedź PET-ujemna) i dla pacjentów otrzymujących RCHOP x2, a następnie R-DICEP, a następnie R-BEAM/ASCT (odpowiedź PET-dodatnia)

      Wtórny:

      • Odsetek całkowitych i częściowych odpowiedzi

      • Wskaźniki odpowiedzi PET/CT po 2 cyklach RCHOP

      • Ogólne przetrwanie

      • Bezpieczeństwo (rodzaj, częstotliwość, nasilenie i związek zdarzeń niepożądanych z badanym lekiem)

      CZAS TRWANIA BADANIA: 3 lata CAŁKOWITA WIELKOŚĆ PRÓBY: 70-80 pacjentów

      SPOSÓB(Y) DAWKOWANIA:

1. Indukcja: standardowa chemioterapia R-CHOP co 21 dni x 2 cykle

   R-CHOP x 2 cykle co 21 dni:

   Rytuksymab 375mg/m2 IV dzień 1 Cyklofosfamid 750mg/m2 IV dzień 1 Adriamycyna 50mg/m2 IV dzień 1 Winkrystyna 1,4mg/m2 (max 2mg) IV dzień 1 Prednizon 100mg po dni 1-5

2. Obrazowanie FDG-PET/CT między 10 a 15 dniem po cyklu R-CHOP #2.

Miejsca występowania choroby zostaną ocenione pod względem intensywności w oparciu o następującą skalę:

1. Nieobecny
2. Minimalny (niski stopień, ale większy niż w regionalnych węzłach chłonnych o podobnej wielkości lub otaczających tkankach śródmiąższowych)
3. Niski (wyraźnie widoczny, ale mniej niż wątroba)
4. Średni (porównywalny do wątroby)

5. Wysoka (większa niż wątroba)

   Tymczasowe skany po terapii zostaną uznane za negatywne (wykazują korzystną odpowiedź), jeśli nie więcej niż jedno miejsce wykazuje wynik intensywności większy niż 3.

   Protokół leczenia będzie podyktowany wynikiem tymczasowego badania FDG-PET/CT po 2 cyklach chemioterapii R-CHOP w następujący sposób:

   1. Jeśli skan FDG-PET jest ujemny: 4 kolejne cykle R-CHOP (łącznie 6 cykli R-CHOP)

   2. Jeśli badanie FDG-PET jest pozytywne: jeden cykl R-DICEP, a następnie w ciągu 5-8 tygodni należy zastosować R-BEAM i autologiczny przeszczep komórek macierzystych krwi, jak opisano poniżej:

      3) TYLKO dla pacjentów z dodatnim wynikiem badania PET:

   CHEMIOTERAPIA R-DICEP (rozpocznij 3-5 tygodni po 1 dniu CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L IV przy 150 ml/h rozpocząć o 19:00 dzień 1 następnie zmniejszyć do 75 ml/h o 08:00 dnia 2, kontynuować do dnia 5 Rytuksymab 375 mg/m2 IV dzień 1 i 8 (dzień 1 w środę) Cyklofosfamid 1,75 g/m2 d2,3,4 w 500ml D5W przez 2 h Etopozyd 350 mg/m2 d2,3,4 w 1 L przez 2 h dziennie Cisplatyna 35 mg/m2 d2,3,4 w 500ml N/S +25g mannitol przez 2 h Mesna 1,75g/m2 d2,3,4 w ciągłej infuzji przez 24 h G-CSF 300 (<70kg), 480 (70-100kg) lub 600mcg/d (>100kg) SC od 15 dnia do aferezy zakończony

   POBIERANIE AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH KRWI:

   Afereza około 20-22 dnia R-DICEP, po ANC>5 x 109/l, liczbie płytek krwi >50 x109/l i liczbie CD34 we krwi obwodowej >20 x106/l (jeśli pomiar jest dostępny). Aferezę należy przeprowadzić zgodnie ze standardami ustalonymi w każdym ośrodku badawczym, aż do zebrania co najmniej 3x106 komórek CD34+/kg (preferowane >5x106 komórek CD34+/kg).

   R-BEAM + autologiczny przeszczep komórek macierzystych (5-8 tygodni po 1 dniu R-DICEP)

   Dzień - 6 Rytuksymab 375mg/m2 IV BCNU 300mg/m2 IV Dzień -5 do -2 Etopozyd 100mg/m2 IV co 12h x 8 dawek Ara-C 200mg/m2 IV co 12h x 8 dawek Dzień -1 Melfalan 140mg/m2 IV Dzień 0 Łodyga Infuzja komórkowa Dzień 14 Rytuksymab 375 mg/m2 IV