FDG-PET-stratificeret R-DICEP og R-Beam/ASCT til diffust stort B-cellet lymfom (PET-Chop)

BAGGRUND OG RATIONALE:

Selvom tilføjelsen af ​​Rituximab anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling til standard CHOP kemoterapi (R-CHOP) resulterer i en 15-20% stigning i den absolutte EFS rate i forhold til CHOP alene for DLBCL patienter, er det sandsynligt, at 40-50% af patienter med dårlig prognose DLBCL vil ikke blive helbredt af R-CHOP. Højdosis kemoterapi (HDCT) og autolog stamcelletransplantation (ASCT) har vist sig at redde en betydelig del af patienter med recidiverende DLBCL. En meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede standarddosis kemoterapi (SDCT) alene med SDCT efterfulgt af HDCT/ASCT som initial behandling for dårlig prognose DLBCL viste en signifikant fordel for HDCT i forhold til SDCT med hensyn til EFS og OS. Et enkelt center prospektivt fase II-studie blev udført i Calgary for at vurdere gennemførlighed, toksicitet og effektivitet af to cyklusser af HDCT efter kun én cyklus af CHOP-induktionsterapi for patienter under 65 år, som blev diagnosticeret med aggressiv histologisk lymfom og 2-3 Risikofaktorer for aldersjusteret internationalt prognostisk indeks (AAIPI). Undersøgelsen blev udført forud for den udbredte brug af Rituximab plus CHOP (R-CHOP). Behandlingsprotokollen involverede én cyklus med standarddosis CHOP efterfulgt af én cyklus med dosisintensiv cyclophosphamid 5,25 g/m2, etoposid 1,05 g/m2, cisplatin 105 mg/m2 (DICEP), derefter autolog blodstamcelleopsamling, efterfulgt af én cyklus af højdosis BCNU 300 mg/m2, etoposid 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melphalan 140 mg/m2 (BEAM) og autolog stamcelletransplantation (ASCT) og strålebehandling til tidligere bulk. Med en median opfølgning på 49 måneder, var 4-års hændelsesfri (EFS) og total overlevelse (OS) rater for de 55 patienter, der tilfaldt undersøgelsen, 72 % (95 % CI=60-84 %) og 79 % (95 % CI=69-90%).

De to store fremskridt inden for lymfombehandling, der er sket siden udformningen af ​​vores CHOP-DICEP-BEAM/ASCT fase II-studie, er tilføjelsen af ​​Rituximab anti-CD20 monoklonalt antistofterapi til kemoterapi (som beskrevet ovenfor) og brugen af ​​FDG- PET funktionel billeddannelse/responsvurdering. Adskillige undersøgelser har rapporteret den stærke sammenhæng mellem vurdering af tidlig respons ved brug af FDG-PET med PFS og OS efter standard kemoterapi for aggressiv NHL. I en af ​​de største, bedst designede undersøgelser var PET-negativitet efter 2 cyklusser af RCHOP forbundet med højere 2-årige estimater af EFS (82% vs. 43%, p < 0,001) og OS (90 % vs. 61 %, p = 0,006). Inkorporeringen af ​​Rituximab og PET-guidet HDCT/ASCT i vores intensive kemoterapiprotokol kan føre til yderligere forbedringer i EFS, samtidig med at det mindsker det overordnede behov for HDCT/ASCT ved at målrette de patienter, der er bestemt til at fejle R-CHOP ved tidlig PET-baseret responsvurdering.

STUDIEMÅL:

1. For at bestemme, om negativ FDG-PET-billeddannelse efter 2 cyklusser af R-CHOP kemoterapi er i stand til at identificere en gruppe patienter med fremragende prognose (80 % 3-årig EFS) efter standard 6 cyklusser af R-CHOP kemoterapi alene.
2. For at bestemme, om en gruppe patienter med positiv FDG-PET-billeddannelse efter 2 cyklusser af R-CHOP-kemoterapi er i stand til at opnå fremragende resultat (80 % 3-årig EFS) efter intensiv kemoterapi med R-DICEP og R-BEAM/ASCT.
3. For at bestemme, om PET-guidet R-DICEP og R-BEAM/ASCT er gennemførlige og forbundet med acceptable toksicitetsrater i et multicenterstudie.

STUDERE DESIGN:

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Giv skriftligt informeret samtykke
2. Alder 18-65 år

3. Histologisk diagnose af diffust storcellet B-celle lymfom, herunder:

   1. Diffus stor B-celle
   2. Immunoblastisk B-celle
   3. Primær mediastinal diffus stor B-celle
   4. T-celle rig, diffus stor B-celle
   5. Anaplastisk stor B-celle
   6. Diffus stor B-celle med områder af follikulært lymfom i samme biopsi
4. Ingen involvering af centralnervesystemet af lymfom
5. Ikke mere end 1 tidligere cyklus med R-CHOP kemoterapi

6. Mindst 1 negativ internationalt prognostisk indeksfaktor ved diagnose:

   en. Alder > 60 år b. ECOG ydeevnestatus 2-4 c. Forhøjet serum LDH niveau d. Mere end 1 ekstranodalt sted involveret af lymfom f. Trin 3 eller 4

7. Tilstrækkelig organfunktion:

   1. Hjerte: LVEF >45 %
   2. Pulmonal: FVC, FEV1 og DLCO >50 % forudsagt
   3. Nyre: kreatinin <120µmol/L, medmindre det er forårsaget af ureterisk obstruktion fra lymfom

   4. Lever: ALT, AlkP, Bilirubin <3 x øvre normalgrænse, medmindre det er forårsaget af galdevejsobstruktion fra lymfom

      EXKLUSIONSKRITERIER:

      1. Histologisk diagnose bortset fra diffust stort B-cellet lymfom 2. Gravide eller ammende kvinder 3. Samtidig brug af andre kræftbehandlinger 4. Anden alvorlig co-morbid sygdom, der ville kompromittere studiedeltagelsen. 5. Tidligere malignitet, medmindre ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen (CIN) eller bryst, eller malignitet behandlet mere end 5 år tidligere uden tegn på tilbagevendende sygdom siden den første behandling.

      6. Mere end 1 tidligere cyklus af Rituximab, cyclophosphamid eller doxorubicin. 7. Tidligere HDCT/ASCT eller tidligere strålebehandling.

      STUDIE ENDPOINTS

      Primær:

      • 3 års EFS for patienter, der modtager 6 cyklusser R-CHOP (PET-negativ respons) og for patienter, der modtager RCHOP x2 efterfulgt af R-DICEP derefter R-BEAM/ASCT (PET-positiv respons)

      Sekundær:

      • Komplet og delvis svarprocent

      • PET/CT-responsrater efter RCHOP x 2 cyklusser

      • Samlet overlevelse

      • Sikkerhed (type, hyppighed, sværhedsgrad og forhold mellem bivirkninger og undersøgelse af behandling)

      UNDERSØGELSES VARIGHED: Tre år TOTAL PRØVESTØRRELSE: 70-80 patienter

      DOSERINGSREGIMEN(ER):

1. Induktion: Standard R-CHOP kemoterapi 21 dage x 2 cyklusser

   R-CHOP x 2 cyklusser q21dage:

   Rituximab 375mg/ m2 IV dag 1 Cyclophosphamid 750mg/ m2 IV dag 1 Adriamycin 50mg/ m2 IV dag 1 Vincristin 1,4mg/ m2 (max 2mg) IV dag 1 Prednison 100mg po dag 1-5

2. FDG-PET/CT billeddannelse mellem dag 10-15 efter R-CHOP cyklus #2.

Sygdomssteder vil blive bedømt for intensitet baseret på følgende skala:

1. Fraværende
2. Minimal (lav kvalitet, men større end i regionale lymfeknuder af lignende størrelse eller omgivende interstitielle væv)
3. Lav (let synlig, men mindre end leveren)
4. Medium (sammenlignelig med lever)

5. Høj (større end leveren)

   Midlertidige scanninger efter behandling vil blive betragtet som negative (som viser en gunstig respons), hvis ikke mere end ét sted viser en intensitetsscore på mere end 3.

   Behandlingsprotokollen vil blive dikteret af resultatet af den midlertidige FDG-PET/CT-scanning efter 2 cyklusser af R-CHOP kemoterapi som følger:

   1. Hvis FDG-PET skanner negativ: 4 flere cyklusser R-CHOP (i alt 6 cyklusser R-CHOP)

   2. Hvis FDG-PET-scanningen er positiv: én cyklus af R-DICEP, administrer derefter R-BEAM og autolog blodstamcelletransplantation inden for 5-8 uger som beskrevet nedenfor:

      3) KUN til PET-positive patienter:

   R-DICEP KEMOTERAPI (begynd 3-5 uger efter dag 1 CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L IV ved 150 ml/t start kl. 19.00 dag 1 og sænk derefter til 75 ml/t kl. 08.00 dag 2, fortsæt til dag 5 Rituximab 375 mg/m2 IV dag 1 og 8 (dag 1 på en onsdag) Cyclophosphamid 1,75 g/m2 d2,3,4 i 500ml D5W over 2 timer Etoposid 350 mg/m2 d2,3,4 i 1 L over 2 timer dagligt Cisplatin 35 mg/m2 d2,3,4 i 500ml N/S +25g mannitol over 2 timer Mesna 1,75g/m2 d2,3,4 ved kontinuerlig infusion over 24 timer G-CSF 300 (<70 kg), 480 (70-100 kg) eller 600 mcg/d (>100 kg) SC fra dag 15 indtil aferese afsluttet

   AUTOLOG BLODSTAMCELLESAMLING:

   Aferese ca. dag 20-22 af R-DICEP, efter ANC>5 x 109/L, blodplader stigende >50 x109/L, og CD34-tal i perifert blod >20 x106/L (hvis måling tilgængelig). Aferese skal fortsætte i henhold til standarder fastsat på hvert studiecenter, indtil mindst 3x106CD34+ celler/kg er blevet indsamlet (>5x106 CD34+ celler/kg foretrækkes).

   R-BEAM + autolog stamcelletransplantation (5-8 uger efter d1 R-DICEP)

   Dag - 6 Rituximab 375mg/m2 IV BCNU 300mg/m2 IV Dag -5 til -2 Etoposid 100mg/m2 IV q12h x 8 doser Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 doser Dag -1 Melphalan Stængel 120mg 0mg. Celleinfusion Dag 14 Rituximab 375mg/m2 IV