FDG-PET-stratifiziertes R-DICEP und R-Beam/ASCT für diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (PET-Chop)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG:

Obwohl die zusätzliche Therapie mit Rituximab-anti-CD20-monoklonalen Antikörpern zur standardmäßigen CHOP-Chemotherapie (R-CHOP) bei DLBCL-Patienten zu einer Erhöhung der absoluten EFS-Rate um 15–20 % gegenüber CHOP allein führt, ist es wahrscheinlich, dass 40–50 % der Patienten mit schlechte Prognose DLBCL wird durch R-CHOP nicht geheilt. Es hat sich gezeigt, dass Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und autologe Stammzelltransplantation (ASCT) einen erheblichen Teil der Patienten mit rezidivierendem DLBCL retten können. Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien, in denen die alleinige Standarddosis-Chemotherapie (SDCT) mit SDCT gefolgt von HDCT/ASCT als Erstbehandlung bei DLBCL mit schlechter Prognose verglichen wurde, zeigte einen signifikanten Vorteil der HDCT gegenüber der SDCT in Bezug auf EFS und OS. Eine prospektive Phase-II-Studie an einem einzigen Zentrum wurde in Calgary durchgeführt, um die Machbarkeit, Toxizität und Wirksamkeit von zwei Zyklen HDCT nach nur einem Zyklus CHOP-Induktionstherapie bei Patienten unter 65 Jahren zu bewerten, bei denen ein aggressives Histologie-Lymphom und 2-3 diagnostiziert wurden Risikofaktoren des altersbereinigten International Prognostic Index (AAIPI). Die Studie wurde vor der weit verbreiteten Anwendung von Rituximab plus CHOP (R-CHOP) durchgeführt. Das Behandlungsprotokoll umfasste einen Zyklus mit Standarddosis CHOP, gefolgt von einem Zyklus mit dosisintensivem Cyclophosphamid 5,25 g/m2, Etoposid 1,05 g/m2, Cisplatin 105 mg/m2 (DICEP), dann die Entnahme autologer Blutstammzellen, gefolgt von einem Zyklus von hochdosiertem BCNU 300 mg/m2, Etoposid 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, Melphalan 140 mg/m2 (BEAM) und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und Strahlentherapie bis zur vorherigen Masse. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten betrugen die ereignisfreien (EFS) und Gesamtüberlebensraten (OS) nach 4 Jahren für die 55 in die Studie aufgenommenen Patienten 72 % (95 % KI = 60–84 %) und 79 % (95 % KI = 69–90 %).

Die beiden wichtigsten Fortschritte in der Behandlung von Lymphomen, die seit dem Design unserer Phase-II-Studie CHOP-DICEP-BEAM/ASCT erzielt wurden, sind die zusätzliche Therapie mit Rituximab-anti-CD20-monoklonalen Antikörpern zur Chemotherapie (wie oben beschrieben) und die Verwendung von FDG- Funktionelle PET-Bildgebung/Antwortbewertung. Mehrere Studien haben die starke Korrelation der Bewertung des frühen Ansprechens unter Verwendung von FDG-PET mit PFS und OS nach Standard-Chemotherapie für aggressives NHL berichtet. In einer der größten Studien mit dem besten Design war die PET-Negativität nach 2 RCHOP-Zyklen mit höheren 2-Jahres-Schätzungen des EFS assoziiert (82 % vs. 43 %, p < 0,001) und OS (90 % vs. 61 %, p = 0,006). Die Einbeziehung von Rituximab und PET-geführter HDCT/ASCT in unser intensives Chemotherapieprotokoll kann zu weiteren Verbesserungen der EFS führen und gleichzeitig den Bedarf an HDCT/ASCT insgesamt verringern, indem auf Patienten abzielt wird, bei denen R-CHOP durch eine frühzeitige PET-basierte Ansprechbewertung versagt.

LERNZIELE:

1. Bestimmung, ob eine negative FDG-PET-Bildgebung nach 2 Zyklen R-CHOP-Chemotherapie in der Lage ist, eine Gruppe von Patienten mit ausgezeichneter Prognose (80 % 3-Jahres-EFS) nach 6 Zyklen Standard-R-CHOP-Chemotherapie allein zu identifizieren.
2. Bestimmung, ob eine Gruppe von Patienten mit positiver FDG-PET-Bildgebung nach 2 Zyklen R-CHOP-Chemotherapie in der Lage ist, nach intensiver Chemotherapie mit R-DICEP und R-BEAM/ASCT ein hervorragendes Ergebnis (80 % 3-Jahres-EFS) zu erzielen.
3. Bestimmung, ob PET-geführte R-DICEP und R-BEAM/ASCT in einer multizentrischen Studie durchführbar und mit akzeptablen Toxizitätsraten verbunden sind.

STUDIENDESIGN:

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
2. Alter 18-65 Jahre

3. Histologische Diagnose des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, einschließlich:

   1. Diffuse große B-Zelle
   2. Immunoblastische B-Zelle
   3. Primäre mediastinale diffuse große B-Zelle
   4. T-Zell-reich, diffus Große B-Zelle
   5. Anaplastische große B-Zelle
   6. Diffuse große B-Zelle mit Bereichen von follikulärem Lymphom in derselben Biopsie
4. Keine Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphom
5. Nicht mehr als 1 vorheriger Zyklus einer R-CHOP-Chemotherapie

6. Mindestens 1 nachteiliger Faktor des International Prognostic Index zum Zeitpunkt der Diagnose:

   A. Alter > 60 Jahre b. ECOG-Leistungsstatus 2-4 c. Erhöhter Serum-LDH-Spiegel d. Mehr als 1 extranodale Stelle, die von einem Lymphom betroffen ist e. Stufe 3 oder 4

7. Ausreichende Organfunktion:

   1. Herz: LVEF >45 %
   2. Lungen: FVC, FEV1 und DLCO >50 % vorhergesagt
   3. Nieren: Kreatinin < 120 µmol/l, sofern nicht durch Ureterobstruktion aufgrund eines Lymphoms verursacht

   4. Leber: ALT, AlkP, Bilirubin < 3 x Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht durch Gallenwegsobstruktion aufgrund eines Lymphoms verursacht

      AUSSCHLUSSKRITERIEN:

      1. Histologische Diagnose außer Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom 2. Schwangere oder stillende Frauen 3. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebstherapien 4. Andere schwere Komorbidität, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde. 5. Frühere Malignität, es sei denn, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses (CIN) oder der Brust oder Malignität, die vor mehr als 5 Jahren behandelt wurde, ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens der Erkrankung seit der Erstbehandlung.

      6. Mehr als 1 vorheriger Zyklus von Rituximab, Cyclophosphamid oder Doxorubicin. 7. Vorherige HDCT/ASCT oder vorherige Strahlentherapie.

      Studienendpunkte

      Primär:

      • 3 Jahre EFS für Patienten, die 6 Zyklen R-CHOP erhalten (PET-negative Reaktion) und für Patienten, die RCHOP x2 gefolgt von R-DICEP und dann R-BEAM/ASCT erhalten (PET-positive Reaktion)

      Sekundär:

      • Vollständige und teilweise Antwortraten

      • PET/CT-Ansprechraten nach RCHOP x 2 Zyklen

      • Gesamtüberleben

      • Sicherheit (Art, Häufigkeit, Schweregrad und Beziehung von unerwünschten Ereignissen zur Studienbehandlung)

      STUDIENDAUER: Drei Jahre GESAMTPROBENUMFANG: 70-80 Patienten

      DOSIERUNGSREGELN:

1. Induktion: Standard-R-CHOP-Chemotherapie alle 21 Tage x 2 Zyklen

   R-CHOP x 2 Zyklen alle 21 Tage:

   Rituximab 375 mg/m2 IV Tag 1 Cyclophosphamid 750 mg/m2 IV Tag 1 Adriamycin 50 mg/m2 IV Tag 1 Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) IV Tag 1 Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5

2. FDG-PET/CT-Bildgebung zwischen den Tagen 10–15 nach dem R-CHOP-Zyklus Nr. 2.

Krankheitsherde werden anhand der folgenden Skala nach Intensität bewertet:

1. Abwesend
2. Minimal (geringgradig, aber größer als in regionalen Lymphknoten ähnlicher Größe oder umgebenden interstitiellen Geweben)
3. Niedrig (gut sichtbar, aber weniger als Leber)
4. Mittel (vergleichbar mit Leber)

5. Hoch (größer als Leber)

   Zwischenscans nach der Therapie werden als negativ gewertet (zeigen ein günstiges Ansprechen), wenn nicht mehr als eine Stelle einen Intensitätswert von mehr als 3 aufweist.

   Das Behandlungsprotokoll wird durch das Ergebnis des vorläufigen FDG-PET/CT-Scans nach 2 Zyklen R-CHOP-Chemotherapie wie folgt bestimmt:

   1. Wenn FDG-PET-Scan negativ: 4 weitere Zyklen R-CHOP (insgesamt 6 Zyklen R-CHOP)

   2. Bei positivem FDG-PET-Scan: ein Zyklus R-DICEP, dann innerhalb von 5-8 Wochen R-BEAM und autologe Blutstammzelltransplantation wie unten beschrieben:

      3) NUR für PET-positive Patienten:

   R-DICEP CHEMOTHERAPIE (Beginn 3-5 Wochen nach Tag 1 CHOP #2).

   ½ NS + 20 meq KCL/l i.v. mit 150 ml/h beginnend um 19:00 Uhr an Tag 1, dann abnehmen auf 75 ml/h um 08:00 Uhr an Tag 2, weiter bis Tag 5 Rituximab 375 mg/m2 i.v. Tag 1 und 8 (Tag 1 an einem Mittwoch) Cyclophosphamid 1,75 g/m2 d2,3,4 in 500 ml D5W über 2 Stunden Etoposid 350 mg/m2 d2,3,4 in 1 l über 2 Stunden täglich Cisplatin 35 mg/m2 d2,3,4 in 500 ml N/S +25 g Mannitol über 2 Stunden Mesna 1,75 g/m2 d2,3,4 durch kontinuierliche Infusion über 24 Stunden G-CSF 300 (< 70 kg), 480 (70-100 kg) oder 600 µg/d (> 100 kg) SC von Tag 15 bis zur Apherese vollendet

   SAMMLUNG VON EIGENBLUTSTAMMZELLEN:

   Apherese etwa Tag 20-22 von R-DICEP, nach ANC > 5 x 109/l, Thrombozytenanstieg > 50 x 109/l und CD34-Zellzahl im peripheren Blut > 20 x 106/l (falls Messung verfügbar). Die Apherese ist gemäß den in jedem Studienzentrum festgelegten Standards fortzusetzen, bis mindestens 3 x 106 CD34+-Zellen/kg gesammelt wurden (vorzugsweise > 5 x 106 CD34+-Zellen/kg).

   R-BEAM + autologe Stammzelltransplantation (5-8 Wochen nach d1 R-DICEP)

   Tag - 6 Rituximab 375 mg/m2 IV BCNU 300 mg/m2 IV Tag -5 bis -2 Etoposid 100 mg/m2 IV q12h x 8 Dosen Ara-C 200 mg/m2 IV q12h x 8 Dosen Tag -1 Melphalan 140 mg/m2 IV Tag 0 Stem Zellinfusion Tag 14 Rituximab 375 mg/m2 IV