R-DICEP estratificado con FDG-PET y R-Beam/ASCT para el linfoma difuso de células B grandes (PET-Chop)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN:

Aunque la adición de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 de Rituximab a la quimioterapia CHOP estándar (R-CHOP) produce un aumento del 15 al 20 % en la tasa de SSC absoluta en comparación con CHOP solo para pacientes con DLBCL, es probable que el 40 al 50 % de los pacientes con El DLBCL de mal pronóstico no se curará con R-CHOP. Se ha demostrado que la quimioterapia de dosis alta (HDCT) y el trasplante autólogo de células madre (ASCT) salvan una proporción sustancial de pacientes con DLBCL recidivante. Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios que compararon la quimioterapia de dosis estándar (SDCT) sola con la SDCT seguida de HDCT/ASCT como tratamiento inicial para el LDCBG de mal pronóstico demostró un beneficio significativo para la HDCT sobre la SDCT en términos de SSC y SG. Se realizó un estudio prospectivo de fase II en un solo centro en Calgary para evaluar la viabilidad, la toxicidad y la eficacia de dos ciclos de HDCT después de solo un ciclo de terapia de inducción con CHOP para pacientes menores de 65 años que fueron diagnosticados con linfoma de histología agresiva y 2-3 Factores de riesgo del Índice Pronóstico Internacional Ajustado por Edad (AAIPI). El estudio se realizó antes del uso generalizado de Rituximab más CHOP (R-CHOP). El protocolo de tratamiento implicó un ciclo de dosis estándar de CHOP seguido de un ciclo de ciclofosfamida de dosis intensiva 5,25 g/m2, etopósido 1,05 g/m2, cisplatino 105 mg/m2 (DICEP), luego recolección autóloga de células madre sanguíneas, seguida de un ciclo de dosis alta de BCNU 300 mg/m2, etopósido 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melfalán 140 mg/m2 (BEAM) y trasplante autólogo de células madre (ASCT) y radioterapia a granel previa. Con una mediana de seguimiento de 49 meses, las tasas de supervivencia general (SG) y libre de eventos (SSC) de 4 años para los 55 pacientes acumulados en el estudio fueron del 72 % (IC del 95 % = 60-84 %) y del 79 % (95 % IC=69-90%), respectivamente.

Los dos avances principales en el tratamiento del linfoma que se han producido desde el diseño de nuestro estudio de fase II CHOP-DICEP-BEAM/ASCT son la adición de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 de Rituximab a la quimioterapia (como se describe anteriormente) y el uso de FDG- Evaluación de respuesta/imágenes funcionales de PET. Varios estudios informaron la fuerte correlación de la evaluación de la respuesta temprana mediante FDG-PET con la SLP y la SG después de la quimioterapia estándar para el LNH agresivo. En uno de los estudios más grandes y mejor diseñados, la negatividad de la TEP después de 2 ciclos de RCHOP se asoció con estimaciones más altas de SSC a 2 años (82 % frente a 43 %, p < 0,001) y SG (90 % frente a 61 %, p = 0,006). La incorporación de Rituximab y HDCT/ASCT guiada por PET en nuestro protocolo de quimioterapia intensiva puede conducir a mejoras adicionales en la SSC mientras disminuye la necesidad general de HDCT/ASCT al enfocarse en aquellos pacientes destinados a fallar en R-CHOP mediante una evaluación de respuesta temprana basada en PET.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:

1. Determinar si las imágenes FDG-PET negativas luego de 2 ciclos de quimioterapia R-CHOP pueden identificar un grupo de pacientes con pronóstico excelente (80 % de SSC a 3 años) luego de 6 ciclos estándar de quimioterapia R-CHOP sola.
2. Determinar si un grupo de pacientes con FDG-PET positivo luego de 2 ciclos de quimioterapia R-CHOP puede lograr un resultado excelente (80 % de SSC a 3 años) luego de quimioterapia intensiva con R-DICEP y R-BEAM/ASCT.
3. Determinar si R-DICEP y R-BEAM/ASCT guiados por PET son factibles y se asocian con tasas de toxicidad aceptables en un estudio multicéntrico.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Dar consentimiento informado por escrito
2. Edad 18-65 años

3. Diagnóstico histológico de linfoma difuso de células B grandes que incluye:

   1. Célula B grande difusa
   2. Célula B inmunoblástica
   3. Célula B grande difusa mediastínica primaria
   4. Células T ricas, células B grandes difusas
   5. Células B grandes anaplásicas
   6. Célula B grande difusa con áreas de linfoma folicular en la misma biopsia
4. Sin afectación del sistema nervioso central por linfoma
5. No más de 1 ciclo previo de quimioterapia R-CHOP

6. Al menos 1 factor adverso del Índice Pronóstico Internacional en el momento del diagnóstico:

   a. Edad > 60 años b. Estado funcional ECOG 2-4 c. Nivel elevado de LDH en suero d. Más de un sitio extraganglionar afectado por el linfoma e. Etapa 3 o 4

7. Función adecuada del órgano:

   1. Cardiaco: FEVI >45%
   2. Pulmonar: FVC, FEV1 y DLCO >50 % del valor teórico
   3. Renal: creatinina <120 µmol/L a menos que sea causada por obstrucción ureteral por linfoma

   4. Hígado: ALT, AlkP, bilirrubina <3 veces el límite superior de lo normal a menos que sea causado por obstrucción del tracto biliar por linfoma

      CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

      1. Diagnóstico histológico distinto del linfoma difuso de células B grandes 2. Mujeres embarazadas o lactantes 3. Uso simultáneo de otras terapias contra el cáncer 4. Otra enfermedad comórbida grave que comprometería la participación en el estudio. 5. Neoplasia maligna previa a menos que sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino (CIN) o mama, o neoplasia maligna tratada hace más de 5 años sin evidencia de enfermedad recurrente desde el tratamiento inicial.

      6. Más de 1 ciclo previo de Rituximab, ciclofosfamida o doxorrubicina. 7. HDCT/ASCT previo o radioterapia previa.

      EVALUACIONES DEL ESTUDIO

      Primario:

      • SSC a 3 años para pacientes que reciben 6 ciclos de R-CHOP (respuesta PET negativa) y para pacientes que reciben RCHOP x2 seguido de R-DICEP y luego R-BEAM/ASCT (respuesta PET positiva)

      Secundario:

      • Tasas de respuesta completa y parcial

      • Tasas de respuesta de PET/CT después de RCHOP x 2 ciclos

      • Sobrevivencia promedio

      • Seguridad (tipo, frecuencia, gravedad y relación de los eventos adversos con el tratamiento del estudio)

      DURACIÓN DEL ESTUDIO: Tres años TAMAÑO TOTAL DE LA MUESTRA: 70-80 pacientes

      RÉGIMEN(ES) DE DOSIFICACIÓN:

1. Inducción: Quimioterapia R-CHOP estándar cada 21 días x 2 ciclos

   R-CHOP x 2 ciclos cada 21 días:

   Rituximab 375 mg/ m2 IV día 1 Ciclofosfamida 750 mg/ m2 IV día 1 Adriamicina 50 mg/ m2 IV día 1 Vincristina 1,4 mg/ m2 (máx. 2 mg) IV día 1 Prednisona 100 mg po días 1-5

2. Imágenes FDG-PET/CT entre los días 10 y 15 después del ciclo n.º 2 de R-CHOP.

Los sitios de la enfermedad se calificarán según la intensidad según la siguiente escala:

1. Ausente
2. Mínimo (grado bajo pero mayor que en los ganglios linfáticos regionales de tamaño similar o tejidos intersticiales circundantes)
3. Bajo (fácilmente visible pero menos que el hígado)
4. Medio (comparable al hígado)

5. Alto (mayor que el hígado)

   Las exploraciones provisionales posteriores a la terapia se considerarán negativas (que muestran una respuesta favorable) si no más de un sitio muestra una puntuación de intensidad superior a 3.

   El protocolo de tratamiento será dictado por el resultado de la exploración FDG-PET/CT provisional después de 2 ciclos de quimioterapia R-CHOP de la siguiente manera:

   1. Si la exploración FDG-PET es negativa: 4 ciclos más de R-CHOP (un total de 6 ciclos de R-CHOP)

   2. Si la exploración FDG-PET da positivo: un ciclo de R-DICEP, luego, dentro de 5 a 8 semanas, administre R-BEAM y trasplante autólogo de células madre sanguíneas como se describe a continuación:

      3) SÓLO para pacientes con PET positivo:

   QUIMIOTERAPIA R-DICEP (comenzar 3-5 semanas después del día 1 CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L IV a 150ml/h comenzar a las 19:00h día 1 luego disminuir a 75ml/h a las 08:00am día 2, continuar al día 5 Rituximab 375mg/m2 IV día 1 y 8 (día 1 un miércoles) Ciclofosfamida 1.75 g/ m2 d2,3,4 en 500ml D5W durante 2 hrs Etopósido 350 mg/ m2 d2,3,4 en 1 L durante 2 hrs diariamente Cisplatino 35 mg/m2 d2,3,4 en 500ml N/S +25g manitol durante 2 horas Mesna 1,75 g/m2 d2,3,4 por infusión continua durante 24 horas G-CSF 300 (<70 kg), 480 (70-100 kg) o 600 mcg/d (>100 kg) SC desde el día 15 hasta la aféresis terminado

   COLECCIÓN DE CÉLULAS MADRE DE SANGRE AUTÓLOGA:

   Aféresis aproximadamente el día 20-22 de R-DICEP, después de ANC>5 x 109/L, aumento de plaquetas >50 x109/L y recuento de CD34 en sangre periférica >20 x106/L (si la medición está disponible). Aféresis para proceder de acuerdo con los estándares establecidos en cada centro de estudio hasta que se hayan recolectado al menos 3x106 células CD34+/kg (preferiblemente >5x106 células CD34+/kg).

   R-BEAM + Trasplante Autólogo de Células Madre (5-8 semanas post-d1 R-DICEP)

   Día - 6 Rituximab 375mg/m2 IV BCNU 300mg/m2 IV Día -5 a -2 Etopósido 100mg/m2 IV q12h x 8 dosis Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 dosis Día -1 Melfalán 140mg/m2 IV Día 0 Tallo Infusión celular Día 14 Rituximab 375 mg/m2 IV