FDG-PET-R-DICEP estratificado e R-Beam/ASCT para linfoma difuso de grandes células B (PET-Chop)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO:

Embora a adição da terapia de anticorpo monoclonal anti-CD20 de rituximabe à quimioterapia CHOP padrão (R-CHOP) resulte em um aumento de 15-20% na taxa absoluta de EFS em relação a CHOP isoladamente para pacientes DLBCL, é provável que 40-50% dos pacientes com mau prognóstico DLBCL não será curado por R-CHOP. Foi demonstrado que a quimioterapia de alta dose (HDCT) e o transplante autólogo de células-tronco (ASCT) salvam uma proporção substancial de pacientes com DLBCL recidivante. Uma meta-análise de ensaios controlados randomizados comparando quimioterapia de dose padrão (SDCT) isoladamente com SDCT seguida de HDCT/ASCT como tratamento inicial para prognóstico ruim DLBCL demonstrou um benefício significativo para HDCT sobre SDCT em termos de EFS e OS. Um estudo prospectivo de fase II de centro único foi realizado em Calgary para avaliar a viabilidade, toxicidade e eficácia de dois ciclos de HDCT após apenas um ciclo de terapia de indução CHOP para pacientes com menos de 65 anos de idade diagnosticados com linfoma histológico agressivo e 2-3 Fatores de risco do Índice Prognóstico Internacional Ajustado à Idade (AAIPI). O estudo foi conduzido antes do uso generalizado de Rituximab mais CHOP (R-CHOP). O protocolo de tratamento envolveu um ciclo de dose padrão CHOP seguido por um ciclo de dose intensiva de ciclofosfamida 5,25 g/m2, etoposido 1,05 g/m2, cisplatina 105 mg/m2 (DICEP), então coleta de células-tronco sanguíneas autólogas, seguido por um ciclo de alta dose de BCNU 300 mg/m2, etoposido 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melfalano 140 mg/m2 (BEAM) e transplante autólogo de células-tronco (ASCT) e radioterapia para massa prévia. Com um acompanhamento médio de 49 meses, 4 anos sem eventos (EFS) e as taxas de sobrevida global (OS) para os 55 pacientes incluídos no estudo foram de 72% (95% CI = 60-84%) e 79% (95% IC=69-90%), respectivamente.

Os dois principais avanços no manejo do linfoma que ocorreram desde o desenho do nosso estudo CHOP-DICEP-BEAM/ASCT fase II são a adição da terapia de anticorpo monoclonal anti-CD20 Rituximabe à quimioterapia (conforme descrito acima) e o uso de FDG- PET imagem funcional/avaliação de resposta. Vários estudos relataram a forte correlação da avaliação de resposta precoce usando FDG-PET com PFS e OS após quimioterapia padrão para LNH agressivo. Em um dos estudos maiores e mais bem desenhados, a negatividade do PET após 2 ciclos de RCHOP foi associada a estimativas mais altas de 2 anos de EFS (82% vs 43%, p < 0,001) e OS (90% vs 61%, p = 0,006). A incorporação de Rituximabe e HDCT/ASCT guiada por PET em nosso protocolo de quimioterapia intensiva pode levar a melhorias adicionais na EFS, ao mesmo tempo em que diminui a necessidade geral de HDCT/ASCT, visando os pacientes destinados a falhar no R-CHOP por avaliação de resposta precoce baseada em PET.

OBJETIVOS DO ESTUDO:

1. Determinar se a imagem negativa de FDG-PET após 2 ciclos de quimioterapia R-CHOP é capaz de identificar um grupo de pacientes com excelente prognóstico (80% EFS em 3 anos) após 6 ciclos padrão de quimioterapia R-CHOP isoladamente.
2. Determinar se um grupo de pacientes com imagem FDG-PET positiva após 2 ciclos de quimioterapia R-CHOP é capaz de alcançar um resultado excelente (80% EFS de 3 anos) após quimioterapia intensiva com R-DICEP e R-BEAM/ASCT.
3. Determinar se R-DICEP e R-BEAM/ASCT guiados por PET são viáveis ​​e associados a taxas de toxicidade aceitáveis ​​em um estudo multicêntrico.

DESIGN DE ESTUDO:

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Dar consentimento informado por escrito
2. Idade 18-65 anos

3. Diagnóstico histológico de Linfoma Difuso de Grandes Células B, incluindo:

   1. Célula B Grande Difusa
   2. Célula B imunoblástica
   3. Células B grandes difusas do mediastino primário
   4. Células T ricas, células B grandes difusas
   5. Célula B Anaplástica Grande
   6. Grandes células B difusas com áreas de linfoma folicular na mesma biópsia
4. Sem envolvimento do sistema nervoso central por linfoma
5. Não mais do que 1 ciclo anterior de quimioterapia R-CHOP

6. Pelo menos 1 fator adverso do Índice Prognóstico Internacional no momento do diagnóstico:

   a. Idade > 60 anos b. Status de desempenho ECOG 2-4 c. Nível sérico elevado de LDH d. Mais de 1 sítio extranodal envolvido por linfoma e. Estágio 3 ou 4

7. Função adequada dos órgãos:

   1. Cardíaco: FEVE >45%
   2. Pulmonar: CVF, VEF1 e DLCO > 50% do previsto
   3. Renal: creatinina <120µmol/L, a menos que causada por obstrução ureteral por linfoma

   4. Fígado: ALT, AlkP, Bilirrubina <3 x limite superior do normal, a menos que causada por obstrução do trato biliar por linfoma

      CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

      1. Diagnóstico histológico diferente de Linfoma Difuso de Grandes Células B 2. Mulheres grávidas ou lactantes 3. Uso concomitante de outras terapias anticancerígenas 4. Outras doenças graves comórbidas que possam comprometer a participação no estudo. 5. Malignidade anterior, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero (CIN) ou mama, ou malignidade tratada há mais de 5 anos sem evidência de doença recorrente desde o tratamento inicial.

      6. Mais de 1 ciclo anterior de Rituximabe, ciclofosfamida ou doxorrubicina. 7. HDCT/ASCT prévio ou radioterapia anterior.

      ENDPOINTS DO ESTUDO

      Primário:

      • EFS de 3 anos para pacientes recebendo 6 ciclos de R-CHOP (resposta PET-negativa) e para pacientes recebendo RCHOP x2 seguido de R-DICEP e depois R-BEAM/ASCT (resposta PET-positiva)

      Secundário:

      • Taxas de resposta completa e parcial

      • Taxas de resposta PET/CT após RCHOP x 2 ciclos

      • Sobrevivência geral

      • Segurança (tipo, frequência, gravidade e relação dos eventos adversos com o tratamento do estudo)

      DURAÇÃO DO ESTUDO: Três anos TAMANHO TOTAL DA AMOSTRA: 70-80 pacientes

      REGIME(S) DE DOSAGEM:

1. Indução: Quimioterapia padrão R-CHOP q21 dias x 2 ciclos

   R-CHOP x 2 ciclos q21 dias:

   Rituximabe 375mg/m2 IV dia 1 Ciclofosfamida 750mg/m2 IV dia 1 Adriamicina 50mg/m2 IV dia 1 Vincristina 1,4mg/m2 (máximo 2mg) IV dia 1 Prednisona 100mg VO dias 1-5

2. FDG-PET/CT entre os dias 10-15 após o ciclo R-CHOP #2.

Os locais da doença serão pontuados pela intensidade com base na seguinte escala:

1. Ausente
2. Mínimo (grau baixo, mas maior do que em linfonodos regionais de tamanho semelhante ou tecidos intersticiais circundantes)
3. Baixo (prontamente visível, mas menos do que o fígado)
4. Médio (comparável ao fígado)

5. Alta (maior que o fígado)

   As varreduras pós-terapia intermediárias serão consideradas negativas (mostrando uma resposta favorável) se não mais de um local mostrar uma pontuação de intensidade superior a 3.

   O protocolo de tratamento será ditado pelo resultado do exame intermediário de FDG-PET/TC após 2 ciclos de quimioterapia R-CHOP da seguinte forma:

   1. Se FDG-PET for negativo: mais 4 ciclos R-CHOP (total de 6 ciclos R-CHOP)

   2. Se a varredura de FDG-PET for positiva: um ciclo de R-DICEP, em seguida, dentro de 5-8 semanas, administre R-BEAM e transplante autólogo de células-tronco do sangue, conforme descrito abaixo:

      3) APENAS para pacientes PET positivos:

   QUIMIOTERAPIA R-DICEP (começar 3-5 semanas após o dia 1 CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L IV a 150ml/h, comece às 19:00h dia 1 e depois diminua para 75ml/h às 08:00h dia 2, continue até o dia 5 Rituximabe 375mg/m2 IV dia 1 e 8 (dia 1 na quarta-feira) Ciclofosfamida 1,75 g/m2 d2,3,4 em 500ml D5W durante 2 horas Etoposido 350 mg/ m2 d2,3,4 em 1 L durante 2 horas diariamente Cisplatina 35 mg/m2 d2,3,4 em 500ml N/S +25g manitol durante 2 horas Mesna 1,75g/m2 d2,3,4 por infusão contínua durante 24 horas G-CSF 300 (<70kg), 480 (70-100kg) ou 600mcg/d (>100kg) SC desde o dia 15 até a aférese concluído

   COLETA DE CÉLULAS-TRONCO DE SANGUE AUTÓLOGO:

   Aférese aproximadamente dia 20-22 de R-DICEP, após ANC>5 x 109/L, aumento de plaquetas >50 x109/L e contagem de CD34 no sangue periférico >20 x106/L (se a medição estiver disponível). A aférese deve prosseguir de acordo com os padrões estabelecidos em cada centro de estudo até que pelo menos 3x106 células CD34+/kg tenham sido coletadas (>5x106 células CD34+/kg de preferência).

   R-BEAM + Transplante Autólogo de Células Tronco (5-8 semanas pós-d1 R-DICEP)

   Dia - 6 Rituximabe 375mg/m2 IV BCNU 300mg/m2 IV Dia -5 a -2 Etoposido 100mg/m2 IV q12h x 8 doses Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 doses Dia -1 Melfalano 140mg/m2 IV Dia 0 Haste Infusão celular Dia 14 Rituximabe 375mg/m2 IV