FDG-PET-Stratified R-DICEP ja R-Beam/ASCT diffuusiin suuriin B-soluihin lymfoomaan (PET-Chop)

TAUSTA JA PERUSTELUT:

Vaikka rituksimabi anti-CD20 monoklonaalisen vasta-ainehoidon lisääminen tavanomaiseen CHOP-kemoterapiaan (R-CHOP) johtaa 15-20 %:n lisääntymiseen absoluuttisessa EFS-asteessa verrattuna pelkkään CHOP-hoitoon DLBCL-potilailla, on todennäköistä, että 40-50 % potilaista, joilla on huono ennuste R-CHOP ei paranna DLBCL:ää. Suuriannoksisen kemoterapian (HDCT) ja autologisen kantasolusiirron (ASCT) on osoitettu pelastavan huomattavan osan potilaista, joilla on uusiutunut DLBCL. Meta-analyysi satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa verrattiin pelkkä standardiannoskemoterapia (SDCT) SDCT:hen, jota seurasi HDCT/ASCT huonon ennusteen alkuhoitona, DLBCL osoitti HDCT:lle merkittävän edun SDCT:hen verrattuna EFS:n ja OS:n suhteen. Calgaryssa suoritettiin yhden keskuksen prospektiivinen vaiheen II tutkimus, jossa arvioitiin kahden HDCT-syklin toteutettavuus, toksisuus ja tehokkuus vain yhden CHOP-induktiohoitojakson jälkeen alle 65-vuotiaille potilaille, joilla oli diagnosoitu aggressiivinen histologinen lymfooma ja 2-3 Age Adjusted International Prognostic Index (AAIPI) riskitekijät. Tutkimus suoritettiin ennen Rituximab plus CHOP:n (R-CHOP) laajaa käyttöä. Hoitoprotokolla sisälsi yhden CHOP-standardin syklin, jota seurasi yksi annos-intensiivinen syklofosfamidi 5,25 g/m2, etoposidi 1,05 g/m2, sisplatiini 105 mg/m2 (DICEP), sitten autologisten veren kantasolujen kerääminen, jota seurasi yksi sykli. suuriannoksinen BCNU 300 mg/m2, etoposidi 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melfalaani 140 mg/m2 (BEAM) ja autologinen kantasolusiirto (ASCT) ja sädehoito aiempaan bulkkiin. Kun mediaaniseuranta oli 49 kuukautta, 4 vuoden tapahtumavapaa (EFS) ja kokonaiseloonjäämisaste (OS) tutkimukseen kertyneiden 55 potilaan osalta olivat 72 % (95 % CI = 60-84 %) ja 79 % (95 % CI = 69 - 90 %), vastaavasti.

Kaksi suurta edistystä lymfooman hoidossa CHOP-DICEP-BEAM/ASCT vaiheen II tutkimuksemme suunnittelun jälkeen ovat monoklonaalisen rituksimab-anti-CD20-vasta-ainehoidon lisääminen kemoterapiaan (kuten yllä on kuvattu) ja FDG- PET:n toiminnallinen kuvantaminen/vasteen arviointi. Useat tutkimukset ovat raportoineet FDG-PET:tä käyttävän varhaisen vasteen arvioinnin vahvasta korrelaatiosta PFS:n ja OS:n kanssa aggressiivisen NHL:n tavanomaisen kemoterapian jälkeen. Yhdessä suurimmista, parhaiten suunnitelluista tutkimuksista, PET-negatiivisuus kahden RCHOP-syklin jälkeen liittyi korkeampiin kahden vuoden EFS-estimaatteihin (82 % vs 43 %, p < 0,001) ja käyttöjärjestelmä (90 % vs 61 %, p = 0,006). Rituksimabin ja PET-ohjatun HDCT/ASCT:n sisällyttäminen intensiiviseen kemoterapiaprotokollaamme voi johtaa EFS:n lisäparannuksiin samalla, kun se vähentää HDCT/ASCT:n yleistä tarvetta kohdentamalla niitä potilaita, joiden on määrä epäonnistua R-CHOP:ssa varhaisen PET-pohjaisen vastearvioinnin perusteella.

OPINTOJEN TAVOITTEET:

1. Sen määrittämiseksi, pystyykö negatiivinen FDG-PET-kuvantaminen kahden R-CHOP-kemoterapiasyklin jälkeen tunnistamaan potilasryhmän, jolla on erinomainen ennuste (80 % 3 vuoden EFS) pelkän 6 normaalin R-CHOP-kemoterapiasyklin jälkeen.
2. Sen määrittämiseksi, pystyykö ryhmä potilaita, joilla on positiivinen FDG-PET-kuvaus 2 R-CHOP-kemoterapiasyklin jälkeen saavuttamaan erinomaisen tuloksen (80 % 3 vuoden EFS) intensiivisen R-DICEP- ja R-BEAM/ASCT-kemoterapian jälkeen.
3. Sen määrittämiseksi, ovatko PET-ohjatut R-DICEP ja R-BEAM/ASCT mahdolliset ja liittyvätkö siihen hyväksyttäviä myrkyllisyysasteita monikeskustutkimuksessa.

SUUNNITTELU:

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Anna kirjallinen tietoinen suostumus
2. Ikä 18-65 vuotta

3. Diffuusi suurten B-solujen lymfooman histologinen diagnoosi, mukaan lukien:

   1. Diffuusi Suuri B-kenno
   2. Immunoblastinen B-solu
   3. Ensisijainen välikarsina diffuusi suuri B-solu
   4. T-solu Rikas, diffuusi Suuri B-solu
   5. Anaplastinen suuri B-solu
   6. Diffuusi Suuri B-solu, jossa on follikulaarisia lymfoomaalueita samassa biopsiassa
4. Lymfooma ei vaikuta keskushermostoon
5. Enintään 1 aiempi R-CHOP-kemoterapiasykli

6. Vähintään yksi haitallinen kansainvälinen prognostinen indeksitekijä diagnoosin yhteydessä:

   a. Ikä > 60 vuotta b. ECOG-suorituskykytila ​​2-4 c. Kohonnut seerumin LDH-taso d. Useampi kuin 1 ekstranodaalinen kohta, johon liittyy lymfooma e. Vaihe 3 tai 4

7. Riittävä elimen toiminta:

   1. Sydän: LVEF > 45 %
   2. Keuhko: FVC, FEV1 ja DLCO >50 % ennustettu
   3. Munuaiset: kreatiniini <120 µmol/l, ellei se johdu lymfoomasta johtuvasta virtsaputken tukkeutumisesta

   4. Maksa: ALT, AlkP, bilirubiini <3 x normaalin yläraja, ellei se johdu lymfoomasta johtuvasta sappiteiden tukkeutumisesta

      POISTAMISKRITEERIT:

      1. Muu histologinen diagnoosi kuin diffuusi suurten B-solujen lymfooma 2. Raskaana olevat tai imettävät naiset 3. Muiden syövän vastaisten hoitojen samanaikainen käyttö 4. Muu vakava samanaikainen sairaus, joka vaarantaisi tutkimukseen osallistumisen. 5. Aiempi pahanlaatuinen syöpä, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ (CIN) tai pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu yli 5 vuotta aiemmin ilman merkkejä toistuvasta taudista alkuperäisen hoidon jälkeen.

      6. Yli 1 aiempi rituksimabi-, syklofosfamidi- tai doksorubisiinisykli. 7. Aikaisempi HDCT/ASCT tai aiempi sädehoito.

      TUTKIMUKSEN PÄÄTEPISTEET

      Ensisijainen:

      • 3 vuoden EFS potilaille, jotka saavat 6 sykliä R-CHOP (PET-negatiivinen vaste) ja potilaille, jotka saavat RCHOP x2:ta ja sitten R-DICEP:tä ja sitten R-BEAM/ASCT (PET-positiivinen vaste)

      Toissijainen:

      • Täydelliset ja osittaiset vastaukset

      • PET/CT-vastesuhteet RCHOP x 2 -syklin jälkeen

      • Kokonaisselviytyminen

      • Turvallisuus (haittatapahtumien tyyppi, esiintymistiheys, vakavuus ja suhde tutkimushoitoon)

      TUTKIMUKSEN KESTO: Kolme vuotta NÄYTTEEN KOKONAISKOKO: 70-80 potilasta

      ANNOSTUSOHJEET:

1. Induktio: Normaali R-CHOP-kemoterapia q21 päivää x 2 sykliä

   R-CHOP x 2 sykliä q21 päivää:

   Rituksimabi 375 mg/ m2 IV päivä 1 Syklofosfamidi 750 mg/ m2 IV päivä 1 Adriamysiini 50 mg/ m2 IV päivä 1 Vinkristiini 1,4 mg/ m2 (max 2 mg) IV päivä 1 Prednisoni 100 mg po päivää 1-5

2. FDG-PET/CT-kuvaus päivinä 10-15 R-CHOP-syklin 2 jälkeen.

Sairauskohdat pisteytetään intensiteetin mukaan seuraavan asteikon perusteella:

1. Poissa
2. Minimaalinen (matala, mutta suurempi kuin samankokoisissa alueellisissa imusolmukkeissa tai ympäröivissä interstitiaalisissa kudoksissa)
3. Matala (helposti näkyvä, mutta vähemmän kuin maksa)
4. Keskikokoinen (verrattavissa maksaan)

5. Korkea (suurempi kuin maksa)

   Väliaikaiset hoidon jälkeiset skannaukset katsotaan negatiivisiksi (osoittivat suotuisan vasteen), jos vain yhden kohdan intensiteettipistemäärä on suurempi kuin 3.

   Hoitoprotokollan määrää väliaikainen FDG-PET/CT-skannaus kahden R-CHOP-kemoterapiasyklin jälkeen seuraavasti:

   1. Jos FDG-PET-skannaus negatiivinen: 4 sykliä lisää R-CHOP (yhteensä 6 sykliä R-CHOP)

   2. Jos FDG-PET-skannaus on positiivinen: yksi R-DICEP-sykli ja sitten 5-8 viikon kuluessa anna R-BEAM ja autologinen veren kantasolusiirto alla kuvatulla tavalla:

      3) VAIN PET-positiivisille potilaille:

   R-DICEP-KEMOTERAPIA (aloita 3-5 viikkoa seuraavana päivänä 1 CHOP #2).

   ½NS+20 meq KCL/L IV nopeudella 150 ml/h aloita klo 19.00 1. päivä ja laske 75 ml/h klo 08.00 päivä 2, jatka päivään 5 Rituksimabi 375 mg/m2 IV päivät 1 ja 8 (päivä 1 keskiviikkona) Syklofosfamidi 1,75 g/m2 d2,3,4 500 ml:ssa D5W 2 tunnin aikana Etoposidi 350 mg/m2 d2,3,4 1 litrassa 2 tunnin aikana päivittäin Sisplatiini 35 mg/m2 d2,3,4 500 ml N/S +250 ml mannitoli yli 2 tuntia Mesna 1,75 g/m2 d2,3,4 jatkuvalla infuusiolla 24 tunnin ajan G-CSF 300 (<70 kg), 480 (70-100 kg) tai 600 mcg/d (> 100 kg) SC päivästä 15 afereesiin asti valmiiksi

   AUTOLOGINEN VEREN kantasolujen KERÄÄMINEN:

   Afereesi noin R-DICEP-päivänä 20-22, kun ANC > 5 x 109/l, verihiutaleiden määrä lisääntyy > 50 x 109/l ja perifeerisen veren CD34-määrä > 20 x 106/l (jos mittaus saatavilla). Afereesia jatketaan kussakin tutkimuskeskuksessa asetettujen standardien mukaisesti, kunnes vähintään 3 x 106 CD34+ solua/kg on kerätty (> 5 x 106 CD34+ solua/kg edullinen).

   R-BEAM + autologinen kantasolusiirto (5-8 viikkoa 1. päivän R-DICEP:n jälkeen)

   Päivä - 6 Rituksimabi 375 mg/m2 IV BCNU 300 mg/m2 IV Päivä -5 - -2 Etoposidi 100 mg/m2 IV q12h x 8 annosta Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 annosta Päivä -1 Melfalaani S0tem 140 Päivä Soluinfuusio Päivä 14 Rituksimabi 375 mg/m2 IV