미만성 거대 B세포 림프종에 대한 FDG-PET-층화 R-DICEP 및 R-빔/ASCT (PET-Chop)

배경 및 근거:

표준 CHOP 화학요법(R-CHOP)에 Rituximab 항-CD20 단클론 항체 요법을 추가하면 DLBCL 환자에서 CHOP 단독 요법에 비해 절대 EFS 비율이 15-20% 증가하지만, DLBCL 환자의 40-50%는 나쁜 예후 DLBCL은 R-CHOP에 의해 치유되지 않습니다. 고용량 화학요법(HDCT) 및 자가 줄기 세포 이식(ASCT)은 재발된 DLBCL 환자의 상당 부분을 구제하는 것으로 나타났습니다. 불량한 예후 DLBCL에 대한 초기 치료로서 표준 용량 화학요법(SDCT) 단독과 SDCT 이후 HDCT/ASCT를 비교하는 무작위 대조 시험의 메타 분석에서 EFS 및 OS 측면에서 HDCT가 SDCT보다 유의미한 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 단일 센터 전향적 2상 연구가 캘거리에서 진행되어 공격적인 조직학적 림프종으로 진단된 65세 미만 환자를 대상으로 단 한 주기의 CHOP 유도 요법 후 HDCT 두 주기의 타당성, 독성 및 효능을 평가하고 2-3 AAIPI(연령 조정 국제 예후 지수) 위험 요인. 이 연구는 Rituximab + CHOP(R-CHOP)가 널리 사용되기 전에 수행되었습니다. 치료 프로토콜에는 표준 용량 CHOP 1주기에 이어 시클로포스파마이드 5.25g/m2, 에토포사이드 1.05g/m2, 시스플라틴 105mg/m2(DICEP) 1주기, 그 다음 자가 혈액 줄기 세포 수집, 그 다음 1주기가 포함되었습니다. 고용량 BCNU 300mg/m2, 에토포사이드 800mg/m2, Ara-C 1600mg/m2, 멜팔란 140mg/m2(BEAM) 및 자가 줄기 세포 이식(ASCT) 및 방사선 요법을 이전 벌크에 투여합니다. 중앙값 49개월 추적 조사에서 연구에 누적된 55명의 환자에 대한 4년 무사고(EFS) 및 전체 생존(OS) 비율은 72%(95% CI=60-84%) 및 79%(95% CI=69-90%).

CHOP-DICEP-BEAM/ASCT 2상 연구 설계 이후 발생한 림프종 관리의 두 가지 주요 발전은 화학요법에 리툭시맙 항-CD20 단클론 항체 요법을 추가한 것과(위에서 설명한 대로) FDG- PET 기능 영상/반응 평가. 여러 연구에서 공격적인 NHL에 대한 표준 화학요법 후 PFS 및 OS와 함께 FDG-PET를 사용한 조기 반응 평가의 강한 상관관계가 보고되었습니다. 가장 규모가 크고 가장 잘 설계된 연구 중 하나에서 RCHOP 2주기 후 PET 음성은 EFS의 2년 추정치 증가와 관련이 있었습니다(82% 대 43%, p < .001). 및 OS(90% 대 61%, p = .006). Rituximab 및 PET 유도 HDCT/ASCT를 우리의 집중 화학 요법 프로토콜에 통합하면 초기 PET 기반 반응 평가에서 R-CHOP에 실패할 운명인 환자를 대상으로 하여 HDCT/ASCT의 전반적인 필요성을 줄이면서 EFS를 추가로 개선할 수 있습니다.

연구 목적:

1. 2주기의 R-CHOP 화학요법 후 음성 FDG-PET 영상이 표준 6주기의 R-CHOP 화학요법 단독 후 우수한 예후(80% 3년 EFS)를 가진 환자 그룹을 식별할 수 있는지 확인하기 위해.
2. 2주기의 R-CHOP 화학요법 후 양성 FDG-PET 영상을 보이는 환자 그룹이 R-DICEP 및 R-BEAM/ASCT를 사용한 집중 화학요법 후 우수한 결과(80% 3년 EFS)를 달성할 수 있는지 확인합니다.
3. PET 유도 R-DICEP 및 R-BEAM/ASCT가 실행 가능하고 다기관 연구에서 허용 가능한 독성 비율과 관련이 있는지 확인합니다.

연구 설계:

포함 기준:

1. 서면 동의서 제공
2. 18~65세

3. 다음을 포함한 미만성 거대 B세포 림프종의 조직학적 진단:

   1. 미만성 대형 B 세포
   2. 면역모세포 B세포
   3. 일차 종격동 미만성 대형 B 세포
   4. T 세포 풍부하고 확산성 큰 B 세포
   5. 역형성 대형 B세포
   6. 동일한 생검에서 여포성 림프종 부위가 있는 미만성 거대 B 세포
4. 림프종에 의한 중추신경계 침범 없음
5. R-CHOP 화학 요법의 이전 주기가 1회 이하

6. 진단 시 최소 1개의 불리한 국제 예후 지수 인자:

   ㅏ. 연령 > 60세 b. ECOG 수행 상태 2-4 c. 상승된 혈청 LDH 수치 d. 림프종과 관련된 1개 이상의 결절외 부위 e. 3단계 또는 4단계

7. 적절한 장기 기능:

   1. 심장: LVEF >45%
   2. 폐: FVC, FEV1 및 DLCO >50% 예측
   3. 신장: 림프종으로 인한 요관 폐쇄로 인해 발생하지 않는 한 크레아티닌 <120µmol/L

   4. 간: ALT, AlkP, 빌리루빈 <3 x 정상 상한

      제외 기준:

      1. 미만성 거대 B세포 림프종 이외의 조직학적 진단 2. 임신 또는 수유 중인 여성 3. 다른 항암 요법의 동시 사용 4. 연구 참여를 저해할 수 있는 기타 심각한 동반이환 질환. 5. 비흑색종 피부암, 자궁경부암(CIN) 또는 유방의 암종, 또는 초기 치료 이후 재발성 질병의 증거 없이 5년 이상 이전에 치료받은 악성 종양이 아닌 이전 악성 종양.

      6. Rituximab, cyclophosphamide 또는 doxorubicin의 이전 주기가 1회 이상입니다. 7. 이전 HDCT/ASCT 또는 이전 방사선 요법.

      연구 종점

      주요한:

      • 6주기 R-CHOP(PET 음성 반응)를 받은 환자 및 RCHOP x2를 받은 환자와 R-DICEP, R-BEAM/ASCT(PET 양성 반응)를 차례로 받은 환자의 경우 3년 EFS

      중고등 학년:

      • 전체 및 부분 응답률

      • RCHOP x 2주기 후 PET/CT 응답률

      • 전반적인 생존

      • 안전성(연구 치료에 대한 부작용의 유형, 빈도, 중증도 및 관계)

      연구 기간: 3년 총 샘플 크기: 70-80명의 환자

      투여 요법(들):

1. 유도: 표준 R-CHOP 화학요법 q21일 x 2주기

   R-CHOP x 2주기 q21일:

   Rituximab 375mg/m2 IV 1일 Cyclophosphamide 750mg/m2 IV 1일 Adriamycin 50mg/m2 IV 1일 Vincristine 1.4mg/m2(최대 2mg) IV 1일 Prednisone 100mg PO 1~5일

2. R-CHOP 주기 #2 후 10-15일 사이의 FDG-PET/CT 이미징.

질병 부위는 다음 척도에 따라 강도에 대해 점수를 매깁니다.

1. 결석한
2. 최소(낮은 등급이지만 유사한 크기의 국소 림프절 또는 주변 간질 조직보다 큼)
3. 낮음(쉽게 볼 수 있지만 간보다 적음)
4. 중간 (간에 비해)

5. 높음(간보다 큼)

   중간 치료 후 스캔은 하나 이상의 부위가 3보다 큰 강도 점수를 나타내지 않는 경우 음성(호의적인 반응을 보임)으로 간주됩니다.

   치료 프로토콜은 다음과 같이 2주기의 R-CHOP 화학요법 후 임시 FDG-PET/CT 스캔 결과에 따라 결정됩니다.

   1. FDG-PET 스캔이 음성인 경우: 4주기 R-CHOP 추가(총 6주기 R-CHOP)

   2. FDG-PET 스캔이 양성인 경우: R-DICEP 1주기 후 5-8주 이내에 아래에 설명된 대로 R-BEAM 및 자가 혈액 줄기 세포 이식을 시행합니다.

      3) PET 양성 환자에게만 해당:

   R-DICEP 화학 요법(1일 CHOP #2 다음 3-5주 시작).

   150ml/h에서 ½NS+20meq KCL/L IV 1일 19:00 시작 후 2일 오전 08:00에 75ml/h로 감소, 5일까지 계속 Rituximab 375mg/m2 IV 1일 및 8일(1일 수요일) 시클로포스파미드 1.75g/ m2 d2,3,4 in 500ml D5W 2시간 이상 Etoposide 350 mg/ m2 d2,3,4 in 1 L, 매일 2시간 이상 Cisplatin 35 mg/m2 d2,3,4 in 500ml N/S +25g 만니톨 2시간 동안 Mesna 1.75g/m2 d2,3,4 24시간 동안 연속 주입하여 G-CSF 300(<70kg), 480(70-100kg) 또는 600mcg/d(>100kg) SC 15일부터 성분채집까지 완전한

   자가 혈액 줄기 세포 수집:

   ANC>5 x 109/L, 혈소판 증가 >50 x109/L 및 말초 혈액 CD34 수 >20 x106/L(측정이 가능한 경우) 후 대략 R-DICEP의 20-22일째 성분채집술. 최소 3x106CD34+ 세포/kg이 수집될 때까지(>5x106CD34+ 세포/kg 선호) 각 연구 센터에서 설정한 표준에 따라 Apheresis를 진행합니다.

   R-BEAM + 자가 줄기 세포 이식(d1 R-DICEP 후 5-8주)

   - 6일 리툭시맙 375mg/m2 정맥주사 BCNU 300mg/m2 정맥주사 -5 - -2일 세포 주입 14일째 리툭시맙 375mg/m2 IV