びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するFDG-PET層別化R-DICEPおよびR-Beam/ASCT (PET-Chop)

背景と理論的根拠:

リツキシマブ抗 CD20 モノクローナル抗体療法を標準的な CHOP 化学療法 (R-CHOP) に追加すると、DLBCL 患者の CHOP 単独よりも絶対 EFS 率が 15 ～ 20% 増加しますが、予後不良 DLBCL は R-CHOP では治癒しません。 大量化学療法 (HDCT) および自家幹細胞移植 (ASCT) は、再発 DLBCL 患者のかなりの割合を救うことが示されています。 予後不良のDLBCLに対する初期治療として、標準用量の化学療法（SDCT）単独とSDCTに続くHDCT/ASCTを比較したランダム化比較試験のメタアナリシスでは、EFSおよびOSに関してSDCTよりもHDCTの方が有意な利点があることが示された。 悪性度の高い組織型リンパ腫と診断された 65 歳未満の患者に対する 1 サイクルの CHOP 導入療法に続く 2 サイクルの HDCT の実現可能性、毒性、および有効性を評価するために、カルガリーで単一施設の前向き第 II 相試験が実施されました。年齢調整国際予後指数 (AAIPI) の危険因子。 この試験は、リツキシマブとCHOPの併用（R-CHOP）が広く使用される前に実施されました。 治療プロトコールでは、標準用量のCHOPを1サイクル行った後、高用量のシクロホスファミド5.25 g/m2、エトポシド1.05 g/m2、シスプラチン105 mg/m2 (DICEP)を1サイクル、次に自己血幹細胞を採取し、その後1サイクル行った。高用量 BCNU 300 mg/m2、エトポシド 800 mg/m2、Ara-C 1600 mg/m2、メルファラン 140 mg/m2 (BEAM)、および自家幹細胞移植 (ASCT) および放射線療法の前の大量投与。 追跡期間の中央値 49 か月で、この研究に参加した 55 人の患者の 4 年間のイベントフリー (EFS) および全生存 (OS) 率は 72% (95% CI=60-84%) および 79% (95%) でした。 CI = 69-90%)、それぞれ。

CHOP-DICEP-BEAM/ASCT 第 II 相試験の設計以降に発生したリンパ腫管理の 2 つの主要な進歩は、化学療法へのリツキシマブ抗 CD20 モノクローナル抗体療法の追加 (上記のとおり) と、FDG の使用です。 PET機能画像/反応評価。 FDG-PET を使用した早期反応評価と、進行性 NHL に対する標準化学療法後の PFS および OS との強い相関関係がいくつかの研究で報告されています。 最適に設計された最大規模の研究の 1 つで、2 サイクルの RCHOP 後の PET 陰性は、2 年間の EFS 推定値の上昇と関連していました (82% 対 43%、p < .001)。 および OS (90% 対 61%、p = .006)。 リツキシマブと PET ガイド下 HDCT/ASCT を当社の集中化学療法プロトコルに組み込むことで、EFS のさらなる改善につながる可能性がありますが、早期の PET ベースの反応評価によって R-CHOP に失敗する運命にある患者を対象とすることで、HDCT/ASCT の全体的な必要性を減らすことができます。

研究の目的:

1. 2 サイクルの R-CHOP 化学療法後の FDG-PET 画像が陰性である場合、標準的な 6 サイクルの R-CHOP 化学療法のみを行った後の優れた予後（80% 3 年 EFS）の患者群を特定できるかどうかを判断すること。
2. 2 サイクルの R-CHOP 化学療法後に FDG-PET 画像が陽性となった患者群が、R-DICEP および R-BEAM/ASCT による集中化学療法後に優れた転帰（3 年 EFS の 80%）を達成できるかどうかを判断すること。
3. 多施設研究において、PET ガイド付き R-DICEP および R-BEAM/ASCT が実現可能であり、許容可能な毒性率と関連しているかどうかを判断すること。

研究デザイン:

包含基準:

1. 書面によるインフォームドコンセントを与える
2. 年齢 18 ～ 65 歳

3. 以下を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の組織学的診断：

   1. びまん性大型B細胞
   2. 免疫芽球B細胞
   3. 一次縦隔びまん性大型B細胞
   4. T細胞 豊富でびまん性 大型B細胞
   5. 未分化大型B細胞
   6. 同じ生検で濾胞性リンパ腫の領域を伴うびまん性大型 B 細胞
4. リンパ腫による中枢神経系の関与なし
5. R-CHOP化学療法の前の1サイクル以下

6. 診断時に少なくとも1つの有害な国際予後指標因子:

   a.年齢 > 60 歳 b. ECOG パフォーマンスステータス 2-4 c. 血清ＬＤＨレベルの上昇 ｄ． リンパ腫に関与する複数の節外部位 ｅ．ステージ 3 または 4

7. 適切な臓器機能:

   1. 心臓: LVEF >45%
   2. 肺: FVC、FEV1、および DLCO >50% 予測
   3. 腎臓：リンパ腫による尿管閉塞が原因でない限り、クレアチニンは120µmol/L未満

   4. 肝臓: ALT、AlkP、ビリルビン < 3 x 正常上限 リンパ腫による胆道閉塞が原因でない限り

      除外基準:

      1. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫以外の組織学的診断 2. 妊娠中または授乳中の女性 3. 他の抗がん療法の同時使用 4. 研究への参加を危うくするその他の深刻な併存疾患。 5.非黒色腫皮膚がん、子宮頸部の非浸潤性がん（CIN）または乳房、または5年以上前に治療された悪性腫瘍を除く以前の悪性腫瘍 最初の治療以来の再発性疾患の証拠がない。

      6. -リツキシマブ、シクロホスファミド、またはドキソルビシンの前の1サイクル以上。 7. 以前の HDCT/ASCT または以前の放射線療法。

      研究のエンドポイント

      主要な：

      • 6 サイクルの R-CHOP を受ける患者 (PET 陰性反応) および RCHOP x 2 に続いて R-DICEP と R-BEAM/ASCT を受ける患者 (PET 陽性反応) に対する 3 年間の EFS

      セカンダリ:

      • 完全および部分的回答率

      • RCHOP x 2 サイクル後の PET/CT 応答率

      • 全生存

      • 安全性（有害事象の種類、頻度、重症度、研究治療との関係）

      研究期間: 3 年間 合計サンプル数: 70 ～ 80 人の患者

      投薬レジメン：

1. 導入: 標準 R-CHOP 化学療法 q21days x 2 サイクル

   R-CHOP x 2 サイクル q21days:

   リツキシマブ 375mg/m2 IV 1 日目 シクロホスファミド 750mg/m2 IV 1 日目 アドリアマイシン 50mg/m2 IV 1 日目 ビンクリスチン 1.4mg/m2 (最大 2mg) IV 1 日目 プレドニゾン 100mg po 1-5 日目

2. R-CHOP サイクル #2 の 10 ～ 15 日後の FDG-PET/CT イメージング。

疾患の部位は、以下の尺度に基づいて強度がスコア付けされます。

1. 不在
2. 最小（低悪性度だが同程度の大きさの所属リンパ節または周囲の間質組織よりも大きい）
3. 低（容易に見えるが肝臓より少ない）
4. ミディアム（レバー相当）

5. 高（肝臓より大きい）

   中間治療後のスキャンは、強度スコアが 3 を超える部位が 1 つしかない場合、陰性 (良好な反応を示す) と見なされます。

   治療プロトコルは、次のようにR-CHOP化学療法の2サイクル後の中間FDG-PET / CTスキャンの結果によって決定されます。

   1. FDG-PET スキャンが陰性の場合: R-CHOP をさらに 4 サイクル (R-CHOP を合計 6 サイクル)

   2. FDG-PET スキャンが陽性の場合: R-DICEP を 1 サイクル行い、5 ～ 8 週間以内に R-BEAM と自家血幹細胞移植を以下に概説するように実施します。

      3) PET陽性患者のみ:

   R-DICEP CHEMOTHERAPY (1 日目の CHOP #2 の 3 ～ 5 週間後に開始)。

   ½NS+20meq KCL/L IV、150ml/h で 1 日目 19:00 開始、その後 2 日目の午前 8:00 に 75ml/h に減少、5 日目まで継続 リツキシマブ 375mg/m2 IV 1 日目と 8 日目 (水曜日の 1 日目)シクロホスファミド 1.75 g/ m2 d2,3,4 500ml D5W 中 2 時間 エトポシド 350 mg/ m2 d2,3,4 1 L 中 2 時間 シスプラチン 35 mg/m2 d2,3,4 500ml N/S +25gマンニトールを 2 時間かけて メスナ 1.75g/m2 d2,3,4 を 24 時間かけて持続注入 G-CSF 300 (<70kg)、480 (70-100kg)、または 600mcg/日 (>100kg) 15 日目からアフェレーシスまで SC完了

   自家血幹細胞コレクション:

   R-DICEP の約 20 ～ 22 日目に、ANC が 5 x 109/L を超え、血小板が 50 x 109/L を超えて増加し、末梢血 CD34 数が 20 x 106/L を超えた場合にアフェレーシスを行います (測定が可能な場合)。 少なくとも 3x106 CD34+ 細胞/kg (>5x106 CD34+ 細胞/kg が望ましい) が収集されるまで、各研究センターで設定された基準に従ってアフェレーシスを進めます。

   R-BEAM + 自家幹細胞移植 (d1 R-DICEP 後 5-8 週間)

   - 6 日目 リツキシマブ 375mg/m2 IV BCNU 300mg/m2 IV -5 日目から -2 日目 エトポシド 100mg/m2 IV q12h x 8 用量 Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 用量 -1 日目 メルファラン 140mg/m2 IV細胞注入 14日目 リツキシマブ 375mg/m2 IV