FDG-PET-Stratified R-DICEP et R-Beam/ASCT pour le lymphome diffus à grandes cellules B (PET-Chop)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION:

Bien que l'ajout de la thérapie par anticorps monoclonaux anti-CD20 Rituximab à la chimiothérapie CHOP standard (R-CHOP) entraîne une augmentation de 15 à 20 % du taux de SSE absolu par rapport à CHOP seul pour les patients DLBCL, il est probable que 40 à 50 % des patients avec mauvais pronostic DLBCL ne sera pas guéri par R-CHOP. Il a été démontré que la chimiothérapie à haute dose (HDCT) et la greffe de cellules souches autologues (ASCT) sauvent une proportion substantielle de patients atteints de DLBCL récidivant. Une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés comparant la chimiothérapie à dose standard (SDCT) seule à la SDCT suivie de HDCT/ASCT comme traitement initial pour le DLBCL de mauvais pronostic a démontré un bénéfice significatif pour la HDCT par rapport à la SDCT en termes de SSE et de SG. Une étude prospective monocentrique de phase II a été menée à Calgary pour évaluer la faisabilité, la toxicité et l'efficacité de deux cycles de HDCT après un seul cycle de traitement d'induction CHOP pour les patients de moins de 65 ans qui ont reçu un diagnostic de lymphome histologique agressif et 2-3 Facteurs de risque de l'indice pronostique international ajusté selon l'âge (AAIPI). L'étude a été menée avant l'utilisation généralisée du Rituximab plus CHOP (R-CHOP). Le protocole de traitement impliquait un cycle de dose standard CHOP suivi d'un cycle de dose intensive de cyclophosphamide 5,25 g/m2, d'étoposide 1,05 g/m2, de cisplatine 105 mg/m2 (DICEP), puis d'un prélèvement de cellules souches sanguines autologues, suivi d'un cycle de BCNU à haute dose 300 mg/m2, étoposide 800 mg/m2, Ara-C 1600 mg/m2, melphalan 140 mg/m2 (BEAM) et autogreffe de cellules souches (ASCT) et radiothérapie au volume préalable. Avec un suivi médian de 49 mois, les taux de survie sans événement (SSE) et de survie globale (SG) sur 4 ans pour les 55 patients inclus dans l'étude étaient de 72 % (IC à 95 % = 60-84 %) et de 79 % (95 % IC = 69-90 %), respectivement.

Les deux avancées majeures dans la prise en charge du lymphome qui ont eu lieu depuis la conception de notre étude de phase II CHOP-DICEP-BEAM/ASCT sont l'ajout de la thérapie par anticorps monoclonaux anti-CD20 Rituximab à la chimiothérapie (comme décrit ci-dessus) et l'utilisation de FDG- Imagerie fonctionnelle TEP/évaluation de la réponse. Plusieurs études ont rapporté la forte corrélation de l'évaluation de la réponse précoce à l'aide de FDG-PET avec la SSP et la SG après une chimiothérapie standard pour le LNH agressif. Dans l'une des études les plus vastes et les mieux conçues, la TEP négative après 2 cycles de RCHOP était associée à des estimations plus élevées de la SSE sur 2 ans (82 % contre 43 %, p < 0,001) et SG (90 % contre 61 %, p = 0,006). L'incorporation du rituximab et de la HDCT/ASCT guidée par TEP dans notre protocole de chimiothérapie intensive peut conduire à de nouvelles améliorations de l'EFS tout en diminuant le besoin global de HDCT/ASCT en ciblant les patients destinés à échouer au R-CHOP par une évaluation précoce de la réponse basée sur la TEP.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE :

1. Déterminer si l'imagerie TEP-FDG négative après 2 cycles de chimiothérapie R-CHOP est capable d'identifier un groupe de patients avec un excellent pronostic (80 % de SSE à 3 ans) après 6 cycles standard de chimiothérapie R-CHOP seule.
2. Déterminer si un groupe de patients avec une imagerie FDG-PET positive après 2 cycles de chimiothérapie R-CHOP est capable d'obtenir d'excellents résultats (80 % d'EFS à 3 ans) après une chimiothérapie intensive avec R-DICEP et R-BEAM/ASCT.
3. Déterminer si le R-DICEP et le R-BEAM/ASCT guidés par TEP sont réalisables et associés à des taux de toxicité acceptables dans une étude multicentrique.

ÉTUDIER LE DESIGN:

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Donner un consentement éclairé écrit
2. Âge 18-65 ans

3. Diagnostic histologique du lymphome diffus à grandes cellules B comprenant :

   1. Grand lymphocyte B diffus
   2. Cellule B immunoblastique
   3. Primaire Médiastinal Diffus Grande Cellule B
   4. Cellules T riches, diffuses à grandes cellules B
   5. Grande cellule B anaplasique
   6. Grand lymphocyte B diffus avec des zones de lymphome folliculaire dans la même biopsie
4. Aucune atteinte du système nerveux central par le lymphome
5. Pas plus d'un cycle antérieur de chimiothérapie R-CHOP

6. Au moins 1 facteur défavorable de l'index pronostique international au moment du diagnostic :

   un. Âge > 60 ans b. Statut de performance ECOG 2-4 c. Niveau élevé de LDH sérique d. Plus d'un site extranodal impliqué par un lymphome e. Étape 3 ou 4

7. Fonction organique adéquate :

   1. Cardiaque : FEVG > 45 %
   2. Pulmonaire : FVC, FEV1 et DLCO > 50 % prévus
   3. Rénal : créatinine < 120 µmol/L sauf si elle est causée par une obstruction urétérale due à un lymphome

   4. Foie : ALT, AlkP, bilirubine < 3 x la limite supérieure de la normale, sauf en cas d'obstruction des voies biliaires due à un lymphome

      CRITÈRE D'EXCLUSION:

      1. Diagnostic histologique autre que le lymphome diffus à grandes cellules B 2. Femmes enceintes ou allaitantes 3. Utilisation concomitante d'autres traitements anticancéreux 4. Autre maladie comorbide grave qui compromettrait la participation à l'étude. 5. Malignité antérieure à moins que le cancer de la peau autre que le mélanome, le carcinome in situ du col de l'utérus (CIN) ou du sein, ou une malignité traitée plus de 5 ans auparavant sans signe de maladie récurrente depuis le traitement initial.

      6. Plus d'un cycle antérieur de Rituximab, de cyclophosphamide ou de doxorubicine. 7. HDCT/ASCT antérieur ou radiothérapie antérieure.

      CRITÈRES FINAUX DE L'ÉTUDE

      Primaire:

      • 3 ans de SSE pour les patients recevant 6 cycles de R-CHOP (réponse PET négative) et pour les patients recevant RCHOP x2 suivi de R-DICEP puis R-BEAM/ASCT (réponse PET positive)

      Secondaire:

      • Taux de réponse complète et partielle

      • Taux de réponse TEP/TDM après RCHOP x 2 cycles

      • La survie globale

      • Innocuité (type, fréquence, gravité et relation des événements indésirables avec le traitement à l'étude)

      DURÉE DE L'ÉTUDE : Trois ans TAILLE TOTALE DE L'ÉCHANTILLON : 70-80 patients

      RÉGIME(S) DE DOSAGE :

1. Induction : chimiothérapie R-CHOP standard tous les 21 jours x 2 cycles

   R-CHOP x 2 cycles tous les 21 jours :

   Rituximab 375 mg/ m2 IV jour 1 Cyclophosphamide 750 mg/ m2 IV jour 1 Adriamycine 50 mg/ m2 IV jour 1 Vincristine 1,4 mg/ m2 (max 2 mg) IV jour 1 Prednisone 100 mg po jours 1-5

2. Imagerie FDG-PET/CT entre les jours 10 et 15 suivant le cycle R-CHOP #2.

Les sites de la maladie seront notés pour l'intensité en fonction de l'échelle suivante :

1. Absent
2. Minime (faible grade mais supérieur à celui des ganglions lymphatiques régionaux de taille similaire ou des tissus interstitiels environnants)
3. Faible (facilement visible mais moins que le foie)
4. Moyenne (comparable au foie)

5. Élevé (supérieur au foie)

   Les scans post-traitement intermédiaires seront considérés comme négatifs (montrant une réponse favorable) si pas plus d'un site montre un score d'intensité supérieur à 3.

   Le protocole de traitement sera dicté par le résultat du FDG-PET/CT scan intermédiaire après 2 cycles de chimiothérapie R-CHOP comme suit :

   1. Si FDG-PET scan négatif : 4 cycles supplémentaires R-CHOP (total 6 cycles R-CHOP)

   2. Si le FDG-PET scan est positif : un cycle de R-DICEP puis, dans les 5 à 8 semaines, administrer le R-BEAM et la greffe de cellules souches sanguines autologues comme indiqué ci-dessous :

      3) Pour les patients TEP positifs UNIQUEMENT :

   CHIMIOTHÉRAPIE R-DICEP (commencer 3 à 5 semaines après le jour 1 CHOP #2).

   ½NS+20meq KCL/L IV à 150ml/h commencer 19h00 jour 1 puis diminuer à 75ml/h à 08h00 jour 2, continuer jusqu'au jour 5 Rituximab 375mg/m2 IV jours 1 et 8 (jour 1 un mercredi) Cyclophosphamide 1,75 g/ m2 j2,3,4 dans 500 ml D5W sur 2 h Etoposide 350 mg/ m2 j2,3,4 dans 1 L sur 2 h par jour Cisplatine 35 mg/m2 j2,3,4 dans 500 ml N/S +25 g mannitol sur 2 h Mesna 1,75 g/m2 j2,3,4 en perfusion continue sur 24 h G-CSF 300 (< 70 kg), 480 (70-100 kg) ou 600 mcg/j (> 100 kg) SC du jour 15 jusqu'à l'aphérèse complété

   PRÉLÈVEMENT AUTOLOGUE DE CELLULES SOUCHES DU SANG :

   Aphérèse environ 20 à 22 jours de R-DICEP, après CPN> 5 x 109/L, augmentation des plaquettes > 50 x 109/L et numération des CD34 du sang périphérique > 20 x 106/L (si mesure disponible). L'aphérèse doit se dérouler selon les normes établies dans chaque centre d'étude jusqu'à ce qu'au moins 3x106 cellules CD34+/kg aient été collectées (> 5x106 cellules CD34+/kg de préférence).

   R-BEAM + autogreffe de cellules souches (5-8 semaines post-d1 R-DICEP)

   Jour - 6 Rituximab 375mg/m2 IV BCNU 300mg/m2 IV Jour -5 à -2 Etoposide 100mg/m2 IV q12h x 8 doses Ara-C 200mg/m2 IV q12h x 8 doses Jour -1 Melphalan 140mg/m2 IV Jour 0 Stem Infusion cellulaire Jour 14 Rituximab 375mg/m2 IV