Bezpečnost a účinnost DCA pro léčbu rakoviny mozku
Otevřená dvouramenná klinická studie fáze II s dichloracetátem (DCA) u pacientů s maligními gliomy a multiformním glioblastomem (GBM)
Maligní gliomy, mezi které patří multiformní glioblastom (GBM), jsou nejčastějšími a nejagresivnějšími typy rakoviny mozku, tvoří přibližně 60 % primárních mozkových nádorů. Tyto nádory se vyznačují různými molekulárními abnormalitami (v rámci stejného nádoru), které spolu s obtížemi mnoha standardních chemoterapií překračujících krevní bariéru přispívají k velmi špatné odpovědi na terapii a špatnému přežití.
Nedávno jsme ukázali, že dichloracetát (DCA, inhibitor mitochondriální pyruvátdehydrogenázy kinázy) byl schopen depolarizovat rakovinné (ale ne normální) mitochondrie a indukovat apoptózu v rakovinných, ale ne normálních tkáních. Věříme, že změnou metabolismu rakovin, jako je glioblastom (DCA přepíná metabolismus z cytoplazmatické glykolýzy na mitochondriální oxidaci glukózy), inhibujeme rezistenci k apoptóze, která je typická pro rakovinu. Protože metabolismus (tj. glykolýza) je konečným výsledkem mnoha a různých molekulárních drah, účinky DCA mohou být pozitivní u rakoviny s různým molekulárním pozadím. DCA je také velmi malá molekula, která snadno prochází hematoencefalickou bariérou. Proto předpokládáme, že DCA bude účinnou a relativně netoxickou potenciální terapií pro maligní gliomy.
Provádíme studii fáze II se 2 paralelními rameny: a) pacienti s nově diagnostikovanými maligními gliomy ab) pacienti s recidivujícími gliomy nebo gliomy, u kterých selhala standardní léčba (zahrnující chirurgii, radioterapii a chemoterapii). Všichni pacienti musí mít histologickou diagnózu. DCA bude podávána perorálně a pacienti budou sledováni po dobu minimálně 6 měsíců. Velikost nádoru bude sledována standardními kritérii MRI nebo CT a vychytávání glukózy (přímý účinek DCA na nádor) bude měřeno zobrazením FDG-PET. Bude sledováno několik klinických parametrů a kvalita života. Potenciální toxicita (zejména periferní neuropatie) bude pečlivě sledována a v případě toxicity jsou zavedeny protokoly pro snížení dávky. Kromě toho jsou u pacientů bez známek odpovědi na DCA zavedeny únikové protokoly pro aplikaci standardní terapie (pokud je to vhodné). In vitro studie budou provedeny na tkáních získaných v době chirurgického zákroku (pokud je to vhodné) a budou prospektivně korelovány s klinickými údaji.
Existuje omezená možnost přijímat pacienty mimo Albertu; je to částečně proto, že plán návštěv a testování je intenzivní a vyžaduje pobyt v Edmontonu po dobu nejméně 6 měsíců.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti musí mít histologicky potvrzený intrakraniální maligní gliom / nádory GBM.
- Všichni zařazení pacienti musí mít měřitelné hodnoty s nebo bez vyhodnotitelného onemocnění, jak je definováno v části 11.
- V kohortě pacientů s recidivujícím maligním gliomem musí od předchozí chemoterapie nebo radiační terapie uplynout čtyři týdny.
- Věk 18 let a více.
- Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Stupeň 0-2 (Karnofsky >70).
- Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
Pacienti musí mít funkci jater, ledvin a kostní dřeně, jak je definováno níže:
- absolutní počet neutrofilů >1500/mcL
- hemoglobin > 90 g/l
- krevní destičky >100 000/mcl
- celkový bilirubin
- AST(SGOT) a ALT(SGPT)
- kreatinin
- Obnovení výchozích hodnot nebo maximálně 1. stupně všech toxicit souvisejících s léky v důsledku předchozí chemoterapie, ozařování nebo molekulárně cílené terapie, s výjimkou alopecie.
- Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (např.: hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
- Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
Kritéria vyloučení
- Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, molekulárně cílenou terapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
- Pacienti s novým nástupem nebo zvyšujícím se dávkovacím režimem steroidů v týdnu před zařazením do studie.
- Pacienti nemohou dostávat žádné jiné hodnocené terapie.
- Pacienti s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším v důsledku předchozího zdravotního stavu (jako je roztroušená skleróza, diabetes atd.), léků (chemoterapie) nebo jiné etiologie.
- Posun střední linie mozku větší než 0,8 cm na CT nebo MRI
- Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují lékařské sledování a dodržování protokolu studie.
- Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, nekontrolovaný diabetes s anamnézou významných hypoglykemických epizod v posledních 3 měsících nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků.
- HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s DCA. Navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních (a časem i intrakraniálních) infekcí, pokud jsou léčeni potenciálně supresivní léčbou.
- Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo značného množství resekcí tenkého střeva nebo žaludku nebo obstrukce, které mohou zhoršit absorpci DCA.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta A
Recidivující onemocnění po předchozí operaci, radiační terapii a/nebo chemoterapii
|
Orální DCA podávaná dvakrát denně po dobu 24 týdnů studie.
Pokračování v terapii bude neomezené, pokud bude účinné.
|
|
Experimentální: Kohorta B
Nově diagnostikované onemocnění bez předchozí terapie
|
Orální DCA podávaná dvakrát denně po dobu 24 týdnů studie.
Pokračování v terapii bude neomezené, pokud bude účinné.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
|---|
|
Stanovit terapeutickou odpověď na perorální dichloracetát (DCA) u pacientů s maligními gliomy za použití standardních kritérií pro objektivní odpověď velikosti nádoru na léčbu (CT a/nebo MRI).
|
|
Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost perorálního (DCA) u pacientů s gliomy.
|
|
Stanovit přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití dosažené perorální DCA u pacientů s gliomy.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
|---|
|
• Vyhodnotit in vitro účinky DCA na buněčnou proliferaci/apoptózu a mitochondriální funkce v tkáních maligního gliomu odebraných od zařazených pacientů v době operace a korelovat je s klinickými údaji.
|
|
• Vyhodnotit vychytávání glukózy pomocí skenování pozitronové emisní tomografie 18F-FDG (PET) jako biologického markeru pro predikci následné terapeutické odpovědi na perorální DCA u pacientů s maligními gliomy.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Kenneth Petruk, MD co-PI, University of Alberta and Capital Health
- Vrchní vyšetřovatel: Evangelos D Michelakis, MD co-PI, University of Alberta and Capital Health
- Vrchní vyšetřovatel: Connor Maguire MD, investigator, University of Alberta and Capital Health
- Ředitel studie: Linda Webster, NP manager, Capital Health, Canada
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- DCA 10002
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .