La seguridad y eficacia de DCA para el tratamiento del cáncer de cerebro
Un estudio clínico de fase II, abierto, de doble brazo, de dicloroacetato (DCA) en pacientes con gliomas malignos y glioblastoma multiforme (GBM)
Los gliomas malignos, que incluyen el glioblastoma multiforme (GBM), son los tipos de cáncer cerebral más comunes y más agresivos y representan aproximadamente el 60 % de los tumores cerebrales primarios. Estos tumores se caracterizan por diversas anomalías moleculares (dentro del mismo tumor), que, junto con las dificultades de muchas quimioterapias estándar para cruzar la barrera sanguínea, contribuyen a la muy mala respuesta a la terapia y a la escasa supervivencia.
Recientemente demostramos que el dicloroacetato (DCA, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa mitocondrial) fue capaz de despolarizar las mitocondrias cancerosas (pero no las normales) e inducir la apoptosis en los tejidos cancerosos pero no normales. Creemos que alterando el metabolismo de cánceres como el glioblastoma (DCA cambia el metabolismo de la glucólisis citoplasmática a la oxidación de glucosa mitocondrial) inhibimos la resistencia a la apoptosis que caracteriza al cáncer. Debido a que el metabolismo (es decir, glucólisis) es el resultado final de muchas y diversas vías moleculares, los efectos del DCA podrían ser positivos en cánceres con diversos antecedentes moleculares. DCA también es una molécula muy pequeña que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el DCA será una terapia potencial efectiva y relativamente no tóxica para los gliomas malignos.
Estamos realizando un ensayo de fase II con 2 brazos paralelos: a) pacientes con gliomas malignos recién diagnosticados yb) pacientes con gliomas recurrentes o gliomas que han fracasado con la terapia estándar (que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia). Todos los pacientes necesitan tener un diagnóstico histológico. DCA se administrará por vía oral y los pacientes serán seguidos durante un mínimo de 6 meses. El tamaño del tumor será seguido por los criterios estándar de resonancia magnética o tomografía computarizada y la captación de glucosa (un efecto directo de DCA en el tumor) se medirá mediante imágenes FDG-PET. Se seguirán varios parámetros clínicos y de calidad de vida. Se seguirá de cerca la toxicidad potencial (en particular, la neuropatía periférica) y se implementarán protocolos de desescalada de dosis en caso de toxicidad. Además, existen protocolos de escape para la aplicación de terapia estándar (cuando corresponda) en pacientes sin evidencia de respuesta a DCA. Se realizarán estudios in vitro en los tejidos obtenidos en el momento de la cirugía (cuando proceda) y se correlacionarán prospectivamente con los datos clínicos.
Existe una capacidad limitada para aceptar pacientes fuera de Alberta; esto se debe en parte a que el programa de visitas y pruebas es intenso y requiere residencia en Edmonton durante al menos 6 meses.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener glioma maligno intracraneal/tumores GBM confirmados histológicamente.
- Todos los pacientes inscritos deben tener una enfermedad medible con o sin enfermedad evaluable, como se define en la Sección 11.
- En la cohorte de pacientes con glioma maligno recurrente, deben haber transcurrido cuatro semanas desde la quimioterapia o la radioterapia previas.
- Edad 18 años y más.
- Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Grado 0-2 (Karnofsky >70).
- Esperanza de vida de más de 12 semanas.
Los pacientes deben tener una función hepática, renal y medular como se define a continuación:
- recuento absoluto de neutrófilos >1500/mcL
- hemoglobina >90 g/L
- plaquetas >100.000/mcL
- bilirrubina total
- AST (SGOT) y ALT (SGPT)
- creatinina
- Recuperación al valor inicial o, como máximo, al grado 1 de todas las toxicidades relacionadas con los medicamentos debido a la quimioterapia, la radiación o la terapia molecular dirigida previas, excepto la alopecia.
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., métodos anticonceptivos hormonales o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión
- Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia molecular dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
- Pacientes con un nuevo inicio o un régimen de dosis creciente de esteroides durante la semana anterior a la inscripción.
- Los pacientes no pueden recibir ninguna otra terapia en investigación.
- Pacientes con neuropatía periférica de grado 2 o superior debido a una condición médica previa (como esclerosis múltiple, diabetes, etc.), medicamentos (quimioterapia) u otras etiologías.
- Desplazamiento de la línea media del cerebro superior a 0,8 cm en una tomografía computarizada o una resonancia magnética
- Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que no permita el seguimiento médico y el cumplimiento del protocolo de estudio.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes no controlada con antecedentes de episodios hipoglucémicos significativos en los últimos 3 meses o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con DCA. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales (ya veces intracraneales) cuando se tratan con terapia potencialmente supresora de la médula.
- Antecedentes de síndrome de malabsorción o cantidad sustancial de resección u obstrucción del intestino delgado o del estómago que puede afectar la absorción de DCA.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte A
Enfermedad recurrente con cirugía previa, radioterapia y/o quimioterapia
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DCA oral administrado dos veces al día durante el período de 24 semanas del estudio.
La continuación de la terapia será indefinida si es eficaz.
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Experimental: Cohorte B
Enfermedad recién diagnosticada sin tratamiento previo
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DCA oral administrado dos veces al día durante el período de 24 semanas del estudio.
La continuación de la terapia será indefinida si es eficaz.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
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Determinar la respuesta terapéutica al Dicloroacetato oral (DCA) en pacientes con gliomas malignos, utilizando criterios estándar para la respuesta objetiva del tamaño tumoral al tratamiento (TC y/o RM).
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Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la vía oral (DCA) en pacientes con gliomas.
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Determinar la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global lograda con DCA oral en pacientes con gliomas.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
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• Evaluar los efectos in vitro del DCA sobre la proliferación/apoptosis celular y la función mitocondrial en tejidos de glioma maligno tomados de pacientes inscritos en el momento de la cirugía y correlacionarlos con datos clínicos.
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• Evaluar la captación de glucosa mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-FDG como marcador biológico para predecir la respuesta terapéutica posterior al DCA oral en pacientes con gliomas malignos.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kenneth Petruk, MD co-PI, University of Alberta and Capital Health
- Investigador principal: Evangelos D Michelakis, MD co-PI, University of Alberta and Capital Health
- Investigador principal: Connor Maguire MD, investigator, University of Alberta and Capital Health
- Director de estudio: Linda Webster, NP manager, Capital Health, Canada
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- DCA 10002
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