Sikkerheden og effektiviteten af DCA til behandling af hjernekræft
En fase II åben-mærket, dobbeltarmet klinisk undersøgelse af dichloracetat (DCA) i maligne gliomer og glioblastome multiforme (GBM) patienter
Maligne gliomer, som omfatter Glioblastoma multiforme (GBM), er de mest almindelige og mest aggressive typer af hjernekræft, der tegner sig for cirka 60 % af primære hjernetumorer. Disse tumorer er karakteriseret ved forskellige molekylære abnormiteter (inden for den samme tumor), som sammen med vanskelighederne ved mange standardkemoterapier, der krydser blodbarrieren, bidrager til den meget dårlige respons på terapi og dårlig overlevelse.
Vi har for nylig vist, at dichloracetat (DCA, en hæmmer af mitokondriel pyruvat dehydrogenase kinase) var i stand til at depolarisere cancer (men ikke normale) mitokondrier og inducere apoptose i cancer, men ikke normalt væv. Vi mener, at ændring af metabolismen af kræftformer som glioblastom (DCA skifter metabolisme fra cytoplasmatisk glykolyse til mitokondriel glukoseoxidation) hæmmer den modstand mod apoptose, der karakteriserer kræft. Fordi stofskifte (dvs. glykolyse) er slutresultatet af mange og forskellige molekylære veje, kan virkningerne af DCA være positive i kræftformer med forskellig molekylær baggrund. DCA er også et meget lille molekyle, der let krydser blod-hjernebarrieren. Derfor antager vi, at DCA vil være en effektiv og relativ ikke-toksisk potentiel terapi for maligne gliomer.
Vi udfører et fase II-forsøg med 2 parallelle arme: a) patienter med nydiagnosticerede maligne gliomer og b) patienter med tilbagevendende gliomer eller gliomer, der har fejlet standardbehandling (som omfatter kirurgi, strålebehandling og kemoterapi). Alle patienter skal have en histologisk diagnose. DCA vil blive givet oralt, og patienterne vil blive fulgt i minimum 6 måneder. Tumorstørrelsen vil blive fulgt af standard MRI- eller CT-kriterier, og glukoseoptagelse (en direkte effekt af DCA på tumoren) vil blive målt ved FDG-PET-billeddannelse. Flere kliniske parametre og livskvalitet vil blive fulgt. Potentiel toksicitet (især perifer neuropati) vil blive fulgt nøje, og dosis-de-eskaleringsprotokoller er på plads i tilfælde af toksicitet. Derudover er der escape-protokoller til anvendelse af standardterapi (når det er relevant) hos patienter uden tegn på respons på DCA. In vitro undersøgelser vil blive udført i væv opnået på tidspunktet for operationen (hvor det er relevant) og korreleret prospektivt med kliniske data.
Der er begrænset mulighed for at acceptere patienter uden for Alberta; dette er til dels fordi besøgs- og testplanen er intens og kræver ophold i Edmonton i mindst 6 måneder.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal have histologisk bekræftet intrakranielt malignt gliom/GBM-tumor.
- Alle tilmeldte patienter skal have målbar med eller uden evaluerbar sygdom, som defineret i afsnit 11.
- I den tilbagevendende maligne gliomkohorte af patienter skal der være gået fire uger fra tidligere kemoterapi eller strålebehandling.
- Alder 18 år og derover.
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus Grad 0-2 (Karnofsky >70).
- Forventet levetid på mere end 12 uger.
Patienter skal have lever-, nyre- og marvfunktion som defineret nedenfor:
- absolut neutrofiltal >1.500/mcL
- hæmoglobin >90 g/l
- blodplader >100.000/mcL
- total bilirubin
- AST(SGOT) og ALT(SGPT)
- kreatinin
- Genopretning til baseline eller højst grad 1 af alle lægemiddelrelaterede toksiciteter på grund af forudgående kemoterapi, stråling eller molekylær målrettet behandling, undtagen alopeci.
- Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (f.eks.: hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
- Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
Eksklusionskriterier
- Patienter, der har fået kemoterapi, molekylær målrettet terapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
- Patienter med nyopstået eller stigende dosisregime af steroider i ugen før indskrivning.
- Patienter kan ikke modtage andre undersøgelsesterapier.
- Patienter med grad 2 eller højere perifer neuropati på grund af tidligere medicinsk tilstand (såsom multipel sklerose, diabetes osv.), medicin (kemoterapi) eller andre ætiologier.
- Større end 0,8 cm hjernemidtlinjeforskydning på CT-scanning eller MR
- Alle psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader medicinsk opfølgning og overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
- Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret diabetes med historie med betydelige hypoglykæmiske episoder inden for de seneste 3 måneder eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
- HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med DCA. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige (og til tider intrakranielle) infektioner, når de behandles med potentielt marvsuppressiv terapi.
- Anamnese med malabsorptionssyndrom eller betydelige mængder tyndtarm eller mave resektion eller obstruktion, der kan forringe absorptionen af DCA.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Kohorte A
Tilbagevendende sygdom med tidligere operation, strålebehandling og/eller kemoterapi
|
Oral DCA givet to gange dagligt i undersøgelsens 24 ugers periode.
Fortsættelse af behandlingen vil være på ubestemt tid, hvis den er effektiv.
|
|
Eksperimentel: Kohorte B
Nydiagnosticeret sygdom uden tidligere behandling
|
Oral DCA givet to gange dagligt i undersøgelsens 24 ugers periode.
Fortsættelse af behandlingen vil være på ubestemt tid, hvis den er effektiv.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
At bestemme den terapeutiske respons på oralt dichloracetat (DCA) hos patienter med maligne gliomer, ved at anvende standardkriterier for det objektive respons af tumorstørrelse på behandling (CT og/eller MR).
|
|
At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af oral (DCA) hos patienter med gliomer.
|
|
At bestemme den progressionsfrie overlevelse (PFS) og den samlede overlevelse opnået med oral DCA hos patienter med gliomer.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
• At evaluere in vitro-effekterne af DCA på celleproliferation/apoptose og mitokondriel funktion i malignt gliomvæv taget fra tilmeldte patienter på operationstidspunktet og korrelere dem med kliniske data.
|
|
• At evaluere glukoseoptagelse ved hjælp af 18F-FDG Positron Emission Tomography (PET) scanning som en biologisk markør til forudsigelse af efterfølgende terapeutisk respons på oral DCA hos patienter med maligne gliomer.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Kenneth Petruk, MD co-PI, University of Alberta and Capital Health
- Ledende efterforsker: Evangelos D Michelakis, MD co-PI, University of Alberta and Capital Health
- Ledende efterforsker: Connor Maguire MD, investigator, University of Alberta and Capital Health
- Studieleder: Linda Webster, NP manager, Capital Health, Canada
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- DCA 10002
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .