4týdenní studie účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky Albuterolu-HFA versus Proventil-HFA u dětského astmatu

Toto studium se skládá ze dvou období:

1. Období záběhu (7-14 dní): Během období záběhu budou subjekty pokračovat ve své současné léčbě inhalačními krátkodobě působícími B2-agonisty a inhalačními kortikosteroidy. Všechny dlouhodobě působící b-agonisty (LABA) budou zakázány a nahrazeny krátkodobě působícími B2-agonisty (Ventolin-HFA) a inhalačními kortikosteroidy po dobu minimálně 7 dnů. Taková substituční terapie LABA není považována za porušení stability astmatu. Současné perorálně inhalované kortikosteroidy lze udržovat v předepsaném dávkovacím režimu. Všechny souběžně podávané léky musí být v souladu nebo přizpůsobeny omezením a limitům vymývacích časů podle Přílohy II. Subjekty budou dokumentovat své denní skóre symptomů astmatu, léčebné režimy, souběžnou medikaci, záznamy PEF a případné nežádoucí příhody.

2. Období studie (4 týdny): Během 4týdenního období studie budou subjekty randomizovány do jedné z následujících 2 dvojitě zaslepených léčebných skupin:

   • Léčba T (Albuterol-HFA, N=24): 216 mcg albuterol sulfát (ekvivalent 180 mcg albuterolové báze), orální inhalace, QID;
   • Léčba R (Proventil-HFA, N=24): 216 mcg albuterol sulfát (ekvivalent 180 mcg albuterolové báze), orální inhalace, QID.

Během Období studie budou subjekty dokumentovat své denní skóre příznaků astmatu, léčebné režimy, souběžnou medikaci, záznamy PEF a případné nežádoucí účinky. Mají být provedeny tři klinické návštěvy pro měření účinnosti léčby pomocí sériové spirometrie (při klinické návštěvě 1 a 3); pro monitorování bezpečnosti a shody (při klinické návštěvě 1, 2 a 3); a pro vyhodnocení farmakokinetických profilů v části studované populace (větší nebo rovné 6 subjektům na rameno) za použití populačního PK přístupu (PPK) s režimem řídkého odběru krve (při klinické návštěvě 3).

STUDIJNÍ POPULACE

Bude naplánováno dostatečné zapsání, aby bylo možné získat 48 subjektů jako "populaci podle protokolu", s 24 v Albuterolu-HFA (skupina T) a 24 v kategorii Proventil-HFA (skupina R). Kvalifikované předměty by měly být:

1. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve věku 4 - 11 let (při screeningu) a pacientky, které byly premenarchální při návštěvě-1.
2. s prokázaným mírným až středně těžkým astmatem po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem;
3. Schopnost spolehlivě provádět spirometrický test FEV1;
4. Souhlas s účastí ve studii pod dohledem rodiče nebo zákonného zástupce;
5. Mít základní objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1), který je 50,0 %-100,0 % předpokládaných hodnot při screeningu (Screening Baseline FEV1);
6. Prokázání větší nebo rovné 12,0 % reverzibilita FEV1 v testu reverzibility, 30 minut po inhalaci 180 mcg Ventolin-HFA;
7. Splnění kritéria stability astmatu, definované jako žádné významné změny v léčbě astmatu a žádná hospitalizace nebo návštěvy na pohotovosti související s astmatem více než 4 týdny před screeningem;
8. Splnění požadavků na dobu záběhu;
9. Splnění všech ostatních kritérií pro zařazení/vyloučení, jak je uvedeno v části 4.2.

LÉČEBNÉ REŽIMY

Zařazení jedinci budou randomizováni tak, aby dostali jednu ze 2 dvojitě zaslepených léčeb: Albuterol-HFA (léčba T) nebo Proventil-HFA (léčba R).

KLINICKÉ NÁVŠTĚVY:

Celá studie se skládá ze screeningového období, zaváděcího období a studijního období, které se skládá ze tří (3) klinických návštěv. Tři (3) klinické návštěvy jsou naplánovány s 14±3 denními intervaly, jako návštěva 1 (den 0 léčby), návštěva 2 (den 14) a návštěva 3 (den 28). Klinická návštěva 1 se bude konat během 7-14 dnů po screeningové návštěvě. Sériové FEV1 se provádějí při návštěvě 1 a 3. Bezpečnost a shoda se hodnotí při všech 3 návštěvách. Odběr populační PK (PPK) krve se provádí při návštěvě 3.

METODIKA A SPECIFICKÁ MĚŘENÍ

1. Vynucený exspirační objem za 1. sekundu (FEV1)

   Spirometrie se používá ke stanovení objemu nuceného výdechu v 1. sekundě (FEV1). Pacient si může pro FEV1 vybrat polohu ve stoje nebo vsedě. Jednou zvolená pozice by měla být konzistentní po celou dobu studie. Pro měření FEV1 se budou nosit nosní klipy.

   Každý FEV1 se měří třikrát v daném testu nebo v daném časovém bodě. Jako reprezentativní hodnota se použije nejvyšší objem FEV1 ze tří pokusů. Nejvyšší a druhý nejvyšší pokus FEV1 by se neměl lišit o více než 0,2 l. V případě potřeby lze měřit až 2 další pokusy, přičemž pro daný test je povoleno celkem 3-5 pokusů. Akceptované pokusy musí být technicky v souladu se současnými standardy spirometrie od American Thoracic Society (ATS). Pro výpočet předpokládaného procenta budou použity aktuální klinické normativní objemy plic v souladu s pokyny ATS.

2. Maximální rychlost exspiračního průtoku (PEF).

PEF bude měřena jako prostředek monitorování bezpečnosti a kontroly astmatu. PEF bude měřen trojmo, s dalšími pokusy, pokud to bude nutné. Jako reprezentativní hodnota se používá nejvyšší objem PEF. Denně se provádějí dvě měření PEF, jednou před první dávkou AM a jednou před poslední PM dávkou studovaného léku. Subjekt bude stát pro měření PEF. Pro PEF nebudou potřeba žádné nosní klipy.

2) Výchozí hodnota FEV1 screeningu

Úspěšné složení základního screeningového testu FEV1 je jedním z předpokladů pro zápis a musí být provedeno při screeningové návštěvě všemi subjekty. Základní hodnota FEV1 screeningu by se měla pohybovat v rozmezí 50,0 % až 100,0 % předpokládané hodnoty pro kvalifikaci subjektu.

3) Test vratnosti FEV1

Při screeningové návštěvě bude proveden test reverzibility FEV1. Do 30 minut po získání výchozí hodnoty FEV1 screeningu si subjekt sám podá 180 až 360 mcg Ventolin-HFA (2-4 inhalace). Aby se subjekt kvalifikoval pro studii, musí prokázat reverzibilitu FEV1 vyšší nebo rovnou 12,0 % ze základní hodnoty FEV1 (ve stejný den) screeningu, se 3 až 8 pokusy, 30 minut po inhalaci Ventolin-HFA. Reverzibilita je definována jako:

% reverzibilita = [(FEV1 po dávce ~ FEV1 před dávkou)/FEV1 před dávkou] x 100 %

Až dvojnásobné opakované testy testu reverzibility FEV1 budou povoleny, pokud je nejvyšší hodnota pokusu o reverzibilitu nižší než 12,0 %, ale vyšší nebo rovna 6,0, pokud to zkoušející považuje za nutné, s obdobím screeningu, které lze prodloužit na celkovou hodnotu 21 dní.

4) Sériová měření FEV1 účinnosti studovaného léku

Odezva na studované léky (T a R) se zkoumá sériovým spirometrickým měřením FEV1 po dávce. Sériové FEV1 bude prováděno v každém z následujících časových bodů během studijních návštěv 1 a 3:

1. na začátku (během 30 minut před podáním studovaného léku).
2. v 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 a 360 minutách po podání dávky.

POPULACE FARMAKOKINETICKÉ (PPK) HODNOCENÍ

Při klinické návštěvě 3 bude dostatečný počet pacientů podroben populační farmakokinetické (PPK) studii, aby bylo získáno minimálně 6 subjektů na rameno s kompletními a správnými 4 vzorky PK. U vzorků PPK lze jako alternativu k opakovaným venepunkcím použít zavedený IV katétr. K udržení průchodnosti katetru lze použít vhodný antikoagulant. Ze žíly ruky nebo předloktí subjektu budou odebrány čtyři vzorky krve (každý ~ 5,0 ml) v předem naplánovaných 4 časových bodech: 2, 4, 6 a 8 hodin po dávce (každý s ±15 minutovým oknem) . Žádná inhalace studovaného léku nebo záchranné medikace by neměla probíhat až do dokončení 8hodinového PK odběru vzorků, pokud to není nutné pro záchranu, v tomto okamžiku nebude subjekt považován za hodnotitelný pro PK koncový bod.