Estudio de 4 semanas de eficacia, seguridad y farmacocinética de albuterol-HFA versus Proventil-HFA en asma pediátrica

Este estudio consta de dos periodos:

1. Período de preinclusión (7-14 días): Durante el Período de preinclusión, los sujetos mantendrán sus terapias actuales con agonistas B2 de acción corta inhalados y corticosteroides inhalados. Se prohibirán todos los agonistas b de acción prolongada (LABA) y se reemplazarán con un agonista B2 de acción corta (Ventolin-HFA) y un corticosteroide inhalado, durante un mínimo de 7 días. Dicha terapia de reemplazo de LABA no se considera una violación de la estabilidad del asma. Los corticosteroides inhalados por vía oral actuales pueden mantenerse en el régimen de dosificación prescrito. Todos los medicamentos concomitantes deben cumplir o ajustarse a las restricciones y los límites de tiempo de lavado del Apéndice II. Los sujetos documentarán sus puntajes diarios de síntomas de asma, regímenes de tratamiento, medicamentos concomitantes, registros de PEF y eventos adversos, si los hubiere.

2. Período de estudio (4 semanas): durante el período de estudio de 4 semanas, los sujetos se aleatorizarán en uno de los siguientes 2 grupos de tratamiento doble ciego:

   • Tratamiento T (Albuterol-HFA, N=24): 216 mcg de sulfato de albuterol (equivalente a 180 mcg de albuterol base), inhalación oral, QID;
   • Tratamiento R (Proventil-HFA, N=24): 216 mcg de sulfato de albuterol (equivalente a 180 mcg de albuterol base), inhalación oral, QID.

Durante el Período de estudio, los sujetos documentarán sus puntajes diarios de síntomas de asma, regímenes de tratamiento, medicamentos concomitantes, registros de PEF y eventos adversos, si los hubiere. Se realizarán tres visitas clínicas, para la medición de la eficacia del tratamiento con espirometría en serie (en la visita clínica 1 y 3); para monitorear la seguridad y el cumplimiento (en la visita clínica 1, 2 y 3); y para evaluar los perfiles farmacocinéticos en parte de la población del estudio (mayor o igual a 6 sujetos por grupo) utilizando un enfoque farmacocinético poblacional (PPK) con un régimen de muestreo de sangre escasa (en la visita clínica 3).

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Se planificará una inscripción suficiente para obtener 48 sujetos como "población por protocolo", con 24 en Albuterol-HFA (Brazo T) y 24 en Proventil-HFA (Brazo R). Los sujetos calificados deben ser:

1. Pacientes masculinos y femeninos de 4 a 11 años de edad (después de la selección), y pacientes femeninos premenárquicos en la Visita-1.
2. Con asma leve a moderada documentada durante al menos 6 meses antes de la selección;
3. Ser capaz de realizar de manera confiable la prueba espirométrica de FEV1;
4. Consentimiento, bajo la supervisión de un padre o tutor legal, para participar en el estudio;
5. Tener un volumen espiratorio forzado de referencia en 1 segundo (FEV1) que es 50.0%-100.0% de los valores predichos en la selección (Screening Baseline FEV1);
6. Demostrar una reversibilidad del FEV1 mayor o igual al 12,0% en el Test de Reversibilidad, a los 30 min después de inhalar 180 mcg de Ventolin-HFA;
7. Satisfacer el criterio de estabilidad del asma, definido como ausencia de cambios significativos en el tratamiento del asma y ausencia de hospitalización o visitas de emergencia relacionadas con el asma, durante las 4 semanas previas a la selección;
8. Satisfacer los requisitos del período de ejecución;
9. Satisfacer todos los demás criterios de inclusión/exclusión, como se especifica en la Sección 4.2.

REGÍMENES DE TRATAMIENTO

Los sujetos inscritos serán aleatorizados para recibir uno de los 2 tratamientos doble ciego: Albuterol-HFA (Tratamiento T) o Proventil-HFA (Tratamiento R).

VISITAS CLÍNICAS:

El estudio completo consta de un Período de selección, un Período inicial y un Período de estudio que consta de tres (3) Visitas clínicas. Las tres (3) visitas clínicas se programan con intervalos de 14±3 días, como Visita 1 (Día 0 de tratamiento), Visita 2 (Día 14) y Visita 3 (Día 28). La visita clínica 1 se llevará a cabo dentro de los 7 a 14 días posteriores a la visita de selección. El FEV1 en serie se realiza en las Visitas 1 y 3. La seguridad y el cumplimiento se evalúan en las 3 Visitas. El muestreo de sangre PK poblacional (PPK) se realiza en la visita 3.

METODOLOGÍAS Y MEDICIONES ESPECÍFICAS

1. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)

   La espirometría se utilizará para determinar el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). El paciente puede elegir una posición de pie o sentada para FEV1. La posición, una vez elegida, debe mantenerse constante durante todo el estudio. Se usarán pinzas nasales para las mediciones de FEV1.

   Cada FEV1 se mide por triplicado en una prueba dada o en un punto de tiempo dado. El volumen de FEV1 más alto, de los intentos por triplicado, se utiliza como valor representativo. Los intentos de FEV1 más alto y el segundo más alto no deben diferir en más de 0,2 L. Si es necesario, se pueden medir hasta 2 intentos adicionales, con un total de 3-5 intentos permitidos para una prueba determinada. Los intentos aceptados deben cumplir técnicamente con los estándares actuales de espirometría de la American Thoracic Society (ATS). Los volúmenes pulmonares normativos clínicos actuales de conformidad con las directrices de la ATS se utilizarán para calcular el porcentaje previsto.

2. Tasa de flujo espiratorio máximo (PEF)

El PEF se medirá como un medio para monitorear la seguridad y el control del asma. El PEF se medirá por triplicado, con intentos adicionales si es necesario. El volumen de PEF más alto se utiliza como valor representativo. Se realizan dos mediciones de PEF diariamente, una antes de la primera dosis de la mañana y otra antes de la última dosis de la tarde del fármaco del estudio. El sujeto estará de pie para las mediciones de PEF. No se necesitarán pinzas nasales para PEF.

2) Evaluación inicial FEV1

Aprobar la prueba de FEV1 de referencia de detección es uno de los requisitos previos para la inscripción y todos los sujetos deben realizarla en la visita de detección. El FEV1 de referencia de detección debe estar entre 50,0 % y 100,0 % del valor predicho para calificar al sujeto.

3) Prueba de reversibilidad FEV1

La prueba de reversibilidad FEV1 se realizará en la visita de selección. Dentro de los 30 minutos posteriores a la obtención del FEV1 inicial de detección, el sujeto se autoadministrará 180 a 360 mcg de Ventolin-HFA (2 a 4 inhalaciones). Para calificar para el estudio, el sujeto debe demostrar una reversibilidad del FEV1 mayor o igual al 12,0 %, desde el FEV1 inicial de detección (del mismo día), con 3 a 8 intentos, 30 minutos después de inhalar Ventolin-HFA. La reversibilidad se define como:

% de reversibilidad = [(FEV1 posdosis ~ FEV1 predosis)/FEV1 predosis] x 100 %

Se permitirán hasta dos reevaluaciones de la prueba de reversibilidad FEV1 si el valor más alto de reversibilidad intentado es inferior al 12,0 % pero superior o igual a 6,0, si el investigador lo considera necesario, con un período de selección extensible a un total de 21 días.

4) Mediciones seriadas de FEV1 de la eficacia del fármaco del estudio

La respuesta a los fármacos del estudio (T y R) se examina mediante mediciones espirométricas en serie de FEV1 después de la dosis. El FEV1 en serie se llevará a cabo en cada uno de los siguientes momentos durante las visitas de estudio 1 y 3:

1. al inicio (dentro de los 30 minutos anteriores a la dosificación del fármaco del estudio).
2. a los 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de la dosificación.

EVALUACIÓN DE LA FARMACOCINÉTICA DE LA POBLACIÓN (PPK)

En la visita clínica 3, se someterá a un número suficiente de pacientes a un estudio de farmacocinética poblacional (PPK) para obtener un mínimo de 6 sujetos por brazo con 4 muestras de PK completas y correctas. Se puede usar un catéter intravenoso permanente, como alternativa a las punciones venosas repetidas, para las muestras de PPK. Se puede usar un anticoagulante apropiado para mantener la permeabilidad del catéter. Se tomarán cuatro muestras de sangre (~5,0 ml cada una) de una vena de la mano o del antebrazo del sujeto, en 4 puntos de tiempo preprogramados: 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis (cada uno con una ventana de ±15 minutos) . No se debe inhalar el fármaco del estudio o la medicación de rescate hasta que se complete el muestreo farmacocinético de 8 horas, a menos que sea necesario para el rescate, momento en el que el sujeto no se considerará evaluable para el criterio de valoración farmacocinético.