Estudo de 4 semanas de eficácia, segurança e farmacocinética de Albuterol-HFA versus Proventil-HFA na asma pediátrica

Este estudo é composto por dois períodos:

1. Período inicial (7-14 dias): Durante o período inicial, os indivíduos manterão suas terapias atuais com agonista B2 de ação curta inalada e corticosteróides inalados. Todos os b-agonistas de ação prolongada (LABA) serão proibidos e substituídos por um agonista B2 de ação curta (Ventolin-HFA) e um corticosteroide inalatório, por um período mínimo de 7 dias. Essa terapia de substituição de LABA não é considerada uma violação da estabilidade da asma. Os corticosteróides inalatórios atuais podem ser mantidos no regime de dosagem prescrito. Todos os medicamentos concomitantes devem estar em conformidade ou ajustados às restrições e limites de tempo de washout do Apêndice II. Os indivíduos documentarão suas pontuações diárias de sintomas de asma, regimes de tratamento, medicamentos concomitantes, registros de PEF e eventos adversos, se houver.

2. Período de estudo (4 semanas): Durante o período de estudo de 4 semanas, os indivíduos serão randomizados em um dos seguintes 2 grupos de tratamento duplo-cego:

   • Tratamento T (Albuterol-HFA, N=24): 216 mcg de sulfato de albuterol (equivalente a 180 mcg de base de albuterol), inalação oral, QID;
   • Tratamento R (Proventil-HFA, N=24): 216 mcg de sulfato de albuterol (equivalente a 180 mcg de base de albuterol), inalação oral, QID.

Durante o Período do Estudo, os indivíduos documentarão suas pontuações diárias de sintomas de asma, regimes de tratamento, medicações concomitantes, registros de PEF e eventos adversos, se houver. Devem ser realizadas três Visitas Clínicas, para medição da eficácia do tratamento com espirometria seriada (na Visita Clínica 1 e 3); para monitorar a segurança e adesão (na Visita Clínica 1, 2 e 3); e para avaliar os perfis farmacocinéticos em parte da população do estudo (maior ou igual a 6 indivíduos por braço) usando uma abordagem farmacocinética populacional (PPK) com um regime de amostragem de sangue esparso (na visita clínica 3).

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Inscrições suficientes serão planejadas para obter 48 indivíduos como "População por protocolo", com 24 no Albuterol-HFA (Arm T) e 24 no Proventil-HFA (Arm R). Os sujeitos qualificados devem ser:

1. Pacientes do sexo masculino e feminino com idades entre 4 e 11 anos (na triagem) e pacientes do sexo feminino pré-menarca na Visita-1.
2. Com asma leve a moderada documentada por pelo menos 6 meses antes da triagem;
3. Ser capaz de realizar o teste espirométrico VEF1 de forma confiável;
4. Consentimento, sob a supervisão de um dos pais ou responsável legal, em participar do estudo;
5. Ter um volume expiratório forçado basal em 1 segundo (FEV1) de 50,0% a 100,0% dos valores previstos na triagem (Screening Baseline FEV1);
6. Demonstrar reversibilidade maior ou igual a 12,0% VEF1 no Teste de Reversibilidade, 30 min após a inalação de 180 mcg de Ventolin-HFA;
7. Satisfazer o critério de estabilidade da asma, definido como nenhuma mudança significativa na terapia da asma e nenhuma hospitalização relacionada à asma ou visitas de emergência, mais de 4 semanas antes da triagem;
8. Satisfazer os requisitos do período de rodagem;
9. Satisfazer todos os outros critérios de inclusão/exclusão, conforme especificado na Seção 4.2.

REGIMES DE TRATAMENTO

Os indivíduos inscritos serão randomizados para receber um dos 2 tratamentos duplo-cegos: Albuterol-HFA (Tratamento T) ou Proventil-HFA (Tratamento R).

VISITAS CLÍNICAS:

Todo o estudo consiste em um período de triagem, um período inicial e um período de estudo que consiste em três (3) visitas clínicas. As três (3) Visitas Clínicas são agendadas com intervalos de 14±3 dias, como Visita 1 (Dia 0 de tratamento), Visita 2 (Dia 14) e Visita 3 (Dia 28). A Visita Clínica 1 será realizada dentro de 7 a 14 dias após a Visita de Triagem. FEV1 em série são realizados nas Visitas 1 e 3. A segurança e a adesão são avaliadas em todas as 3 Visitas. A amostragem de sangue PK da população (PPK) é realizada na Visita 3.

METODOLOGIAS E MEDIDAS ESPECÍFICAS

1. Volume Expiratório Forçado no 1º Segundo (FEV1)

   A espirometria deve ser usada para determinar o Volume Expiratório Forçado no 1º segundo (FEV1). O paciente pode escolher ficar em pé ou sentado para o VEF1. A posição, uma vez escolhida, deve ser mantida consistente durante todo o estudo. Os clipes nasais serão usados ​​para as medições de VEF1.

   Cada VEF1 é medido em triplicado em um determinado teste ou em um determinado momento. O maior volume de VEF1, das tentativas triplicadas, é usado como valor representativo. A maior e a segunda maior tentativa de VEF1 não devem diferir em mais de 0,2 L. Até 2 tentativas adicionais podem ser medidas, se necessário, com um total de 3-5 tentativas permitidas para um determinado teste. As tentativas aceitas devem estar tecnicamente em conformidade com os padrões atuais de espirometria da American Thoracic Society (ATS). Os volumes pulmonares normativos clínicos atuais em conformidade com as diretrizes da ATS serão usados ​​para calcular a porcentagem prevista.

2. Taxa de pico de fluxo expiratório (PFE)

O PEF será medido como um meio de monitorar a segurança e o controle da asma. O PFE será medido em triplicata, com tentativas adicionais se necessário. O maior volume PEF é usado como o valor representativo. Duas medições de PEF são feitas diariamente, uma vez antes da primeira dose AM e uma vez antes da última dose PM da droga em estudo. O sujeito estará em pé para as medições PEF. Nenhum clipe nasal será necessário para o PEF.

2) Rastreio VEF1 basal

Passar no teste FEV1 de linha de base de triagem é um dos pré-requisitos para inscrição e deve ser realizado na visita de triagem por todos os participantes. O VEF1 basal de triagem deve cair entre 50,0%-100,0% do valor previsto para qualificar o assunto.

3) Teste de reversibilidade VEF1

O teste de reversibilidade FEV1 será realizado na visita de triagem. Dentro de 30 min após a triagem da linha de base FEV1 ser obtida, o sujeito irá auto-administrar 180 a 360 mcg de Ventolin-HFA (2-4 inalações). Para se qualificar para o estudo, o sujeito precisa demonstrar uma reversibilidade do VEF1 maior ou igual a 12,0%, do VEF1 da linha de base de triagem (no mesmo dia), com 3 a 8 tentativas, 30 minutos após a inalação de Ventolin-HFA. A reversibilidade é definida como:

% de reversibilidade = [(FEV1 pós-dose ~ FEV1 pré-dose)/FEV1 pré-dose] x 100%

Serão permitidos até dois retestes do Teste de reversibilidade VEF1 se o maior valor de reversibilidade tentado for menor que 12,0%, mas maior ou igual a 6,0, se considerado necessário pelo investigador, com período de triagem extensível a um total de 21 dias.

4) Medições seriadas de VEF1 da eficácia do medicamento em estudo

A resposta aos medicamentos do estudo (T e R) é examinada por medições espirométricas seriadas de FEV1 pós-dose. O FEV1 em série será conduzido em cada um dos seguintes pontos de tempo durante as Visitas de Estudo 1 e 3:

1. na linha de base (dentro de 30 minutos antes da dosagem do fármaco do estudo).
2. aos 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 ​​minutos após a dosagem.

AVALIAÇÃO FARMACOCINÉTICA DA POPULAÇÃO (PPK)

Na visita clínica 3, um número suficiente de pacientes será submetido a um estudo farmacocinético populacional (PPK) para obter um mínimo de 6 indivíduos por braço com 4 amostras PK completas e corretas. Um cateter intravenoso permanente pode ser usado, como uma alternativa para punções venosas repetidas, para amostras de PPK. Um anticoagulante apropriado pode ser usado para manter a desobstrução do cateter. Quatro amostras de sangue (~ 5,0 mL cada) serão coletadas de uma veia da mão ou antebraço do indivíduo, em 4 pontos de tempo pré-agendados: 2, 4, 6 e 8 horas após a dose (cada um com uma janela de ± 15 min) . Nenhuma inalação do medicamento do estudo ou medicação de resgate deve ocorrer até a conclusão da amostragem de PK de 8 horas, a menos que seja necessário para resgate, momento em que o sujeito não será considerado avaliável para o ponto final de PK.