4 weken durende studie naar werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van Albuterol-HFA versus Proventil-HFA bij pediatrisch astma

Deze studie bestaat uit twee periodes:

1. Inloopperiode (7-14 dagen): Tijdens de inloopperiode blijven proefpersonen hun huidige kortwerkende B2-agonist-inhalatietherapie en inhalatiecorticosteroïdtherapie voortzetten. Alle langwerkende β-agonisten (LABA) worden verboden en vervangen door een kortwerkende B2-agonist (Ventolin-HFA) en een inhalatiecorticosteroïde, gedurende minimaal 7 dagen. Een dergelijke LABA-substitutietherapie wordt niet beschouwd als een schending van de astmastabiliteit. De huidige orale inhalatiecorticosteroïden kunnen op het voorgeschreven doseringsregime worden gehandhaafd. Alle gelijktijdig toegediende medicatie moet in overeenstemming zijn met of aangepast zijn aan de beperkingen en uitwastijdlimieten in bijlage II. Proefpersonen zullen hun dagelijkse astmasymptoomscores, behandelingsregimes, gelijktijdige medicatie, PEF-records en eventuele bijwerkingen documenteren.

2. Studieperiode (4 weken): Tijdens de 4 weken durende studieperiode worden proefpersonen gerandomiseerd in een van de volgende 2 dubbelblinde behandelingsgroepen:

   • Behandeling T (Albuterol-HFA, N=24): 216 mcg albuterolsulfaat (overeenkomend met 180 mcg albuterolbase), orale inhalatie, QID;
   • Behandeling R (Proventil-HFA, N=24): 216 mcg albuterolsulfaat (overeenkomend met 180 mcg albuterolbase), orale inhalatie, QID.

Tijdens de onderzoeksperiode zullen proefpersonen hun dagelijkse astmasymptoomscores, behandelingsregimes, gelijktijdige medicatie, PEF-records en eventuele bijwerkingen documenteren. Er moeten drie klinische bezoeken worden uitgevoerd om de doeltreffendheid van de behandeling te meten met seriële spirometrie (bij klinisch bezoek 1 en 3); voor het bewaken van veiligheid en naleving (bij klinisch bezoek 1, 2 en 3); en voor het evalueren van farmacokinetische profielen in een deel van de onderzoekspopulatie (meer dan of gelijk aan 6 proefpersonen per arm) met behulp van een populatie-PK-benadering (PPK) met een schaars bloedafnameregime (bij klinisch bezoek 3).

STUDIE BEVOLKING

Voldoende inschrijving zal worden gepland om 48 proefpersonen te verkrijgen als "Per protocol populatie", met 24 in Albuterol-HFA (Arm T) en 24 in de Proventil-HFA (Arm R). Gekwalificeerde onderwerpen moeten zijn:

1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 4 - 11 jaar (bij screening), en vrouwelijke patiënten die premenarchaal zijn bij Visit-1.
2. Met gedocumenteerde milde tot matige astma gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening;
3. Betrouwbaar een spirometrische FEV1-test kunnen uitvoeren;
4. Toestemming, onder toezicht van een ouder of een wettelijke voogd, om deel te nemen aan het onderzoek;
5. Een baseline geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) hebben dat 50,0%-100,0% is van voorspelde waarden bij screening (Screening Baseline FEV1);
6. Aantonen van een reversibiliteit van meer dan of gelijk aan 12,0% FEV1 in de reversibiliteitstest, 30 minuten na inhalatie van 180 mcg Ventolin-HFA;
7. Voldoen aan het criterium van astmastabiliteit, gedefinieerd als geen significante veranderingen in astmatherapie en geen astmagerelateerde ziekenhuisopname of spoedeisende bezoeken, meer dan 4 weken voorafgaand aan de screening;
8. Voldoen aan de vereisten voor de inloopperiode;
9. Voldoen aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria, zoals gespecificeerd in paragraaf 4.2.

BEHANDELINGSREGIMEN

Ingeschreven proefpersonen worden gerandomiseerd om een ​​van de 2 dubbelblinde behandelingen te krijgen: Albuterol-HFA (behandeling T) of Proventil-HFA (behandeling R).

KLINISCHE BEZOEKEN:

De volledige studie bestaat uit een screeningperiode, een inloopperiode en een studieperiode die bestaat uit drie (3) klinische bezoeken. De drie (3) klinische bezoeken zijn gepland met intervallen van 14 ± 3 dagen, als bezoek 1 (dag 0 van de behandeling), bezoek 2 (dag 14) en bezoek 3 (dag 28). Klinisch bezoek 1 vindt plaats binnen 7-14 dagen na het screeningsbezoek. Seriële FEV1 wordt uitgevoerd bij Bezoek 1 en 3. Veiligheid en naleving worden geëvalueerd bij alle 3 de Bezoeken. Populatie PK (PPK) bloedafname wordt uitgevoerd bij bezoek 3.

METHODOLOGIEËN EN SPECIFIEKE METINGEN

1. Geforceerd expiratievolume op 1e seconde (FEV1)

   Spirometrie moet worden gebruikt om het geforceerde expiratoire volume in de 1e seconde (FEV1) te bepalen. De patiënt kan kiezen voor een staande of zittende positie voor FEV1. De positie, eenmaal gekozen, moet gedurende het hele onderzoek consistent worden gehouden. Bij de FEV1-metingen worden neusklemmen gedragen.

   Elke FEV1 wordt in drievoud gemeten bij een bepaalde test of een bepaald tijdstip. Het hoogste FEV1-volume, van de drievoudige pogingen, wordt gebruikt als de representatieve waarde. De hoogste en op een na hoogste FEV1-pogingen mogen niet meer dan 0,2 L verschillen. Indien nodig kunnen maximaal 2 extra pogingen worden gemeten, met een totaal van 3-5 toegestane pogingen voor een bepaalde test. De geaccepteerde pogingen moeten technisch voldoen aan de huidige spirometrienormen van de American Thoracic Society (ATS). Voor de berekening van het voorspelde percentage worden de huidige klinisch normatieve longvolumes conform de ATS-richtlijnen gebruikt.

2. Piek expiratoire flow (PEF) snelheid

PEF zal worden gemeten om de veiligheid en astmacontrole te bewaken. PEF wordt in drievoud gemeten, met extra pogingen indien nodig. Het hoogste PEF-volume wordt gebruikt als representatieve waarde. Er worden dagelijks twee PEF-metingen uitgevoerd, eenmaal vóór de eerste AM-dosis en eenmaal vóór de laatste PM-dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Onderwerp zal staan ​​voor PEF-metingen. Voor PEF zijn geen neusclips nodig.

2) Screening van baseline FEV1

Het slagen voor de Screening Baseline FEV1-test is een van de voorwaarden voor inschrijving en moet door alle proefpersonen worden uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek. De screeningsbasislijn FEV1 moet binnen 50,0%-100,0% vallen van de voorspelde waarde om het onderwerp te kwalificeren.

3) Omkeerbaarheid FEV1-test

Omkeerbaarheid FEV1-test zal worden uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek. Binnen 30 minuten nadat de screeningbasislijn FEV1 is verkregen, zal de proefpersoon zichzelf 180 tot 360 mcg Ventolin-HFA toedienen (2-4 inhalaties). Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moet de proefpersoon een FEV1-reversibiliteit aantonen van meer dan of gelijk aan 12,0%, van de (dezelfde dag) Screening Baseline FEV1, met 3 tot 8 pogingen, 30 minuten na inhalatie van Ventolin-HFA. Omkeerbaarheid wordt gedefinieerd als:

% reversibiliteit = [(FEV1 na dosis ~ FEV1 vóór dosis)/FEV1 vóór dosis] x 100%

Maximaal twee keer opnieuw testen van de reversibiliteits-FEV1-test is toegestaan ​​als de hoogste poging tot reversibiliteitswaarde lager is dan 12,0% maar groter dan of gelijk aan 6,0, indien dit door de onderzoeker noodzakelijk wordt geacht, waarbij de screeningperiode kan worden verlengd tot een totaal van 21 dagen.

4) Seriële FEV1-metingen van de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel

De respons op de onderzoeksgeneesmiddelen (T en R) wordt onderzocht door middel van seriële spirometrische metingen van FEV1 na toediening. Seriële FEV1 wordt uitgevoerd op elk van de volgende tijdstippen tijdens studiebezoeken 1 en 3:

1. bij baseline (binnen 30 minuten voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel).
2. op 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 en 360 minuten na dosering.

POPULATIEFARMACOKINETISCHE (PPK) EVALUATIE

Bij klinisch bezoek 3 zal een voldoende aantal patiënten worden onderworpen aan een farmacokinetisch populatieonderzoek (PPK) om minimaal 6 proefpersonen per arm te verkrijgen met volledige en correcte 4 PK-monsters. Voor PPK-monsters kan een intraveneuze intraveneuze katheter worden gebruikt als alternatief voor herhaalde venapuncties. Een geschikt antistollingsmiddel kan worden gebruikt om de katheter doorgankelijk te houden. Er worden vier bloedmonsters (~ 5,0 ml elk) genomen uit een hand- of onderarmader van de patiënt, op vooraf geplande 4 tijdstippen: 2, 4, 6 en 8 uur na de dosis (elk met een venster van ± 15 min.) . Er mag geen inhalatie van het onderzoeksgeneesmiddel of noodmedicatie plaatsvinden tot voltooiing van de PK-afname van 8 uur, tenzij nodig voor redding, op welk moment de proefpersoon niet als evalueerbaar wordt beschouwd voor het PK-eindpunt.