Studio di 4 settimane su efficacia, sicurezza e PK di Albuterol-HFA rispetto a Proventil-HFA nell'asma pediatrico

Questo studio si compone di due periodi:

1. Periodo di run-in (7-14 giorni): durante il periodo di run-in, i soggetti manterranno le loro attuali terapie con B2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria e corticosteroidi per via inalatoria. Tutti i b-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) saranno proibiti e sostituiti con un B2-agonista a breve durata d'azione (Ventolin-HFA) e un corticosteroide per via inalatoria, per un minimo di 7 giorni. Tale terapia sostitutiva LABA non è considerata una violazione della stabilità dell'asma. Gli attuali corticosteroidi per via orale possono essere mantenuti al regime posologico prescritto. Tutti i farmaci concomitanti devono essere conformi o adattati alle restrizioni e ai limiti di tempo di sospensione dell'Appendice II. I soggetti documenteranno i loro punteggi giornalieri dei sintomi dell'asma, i regimi di trattamento, i farmaci concomitanti, le registrazioni del PEF e gli eventuali eventi avversi.

2. Periodo di studio (4 settimane): durante il periodo di studio di 4 settimane, i soggetti saranno randomizzati in uno dei seguenti 2 gruppi di trattamento in doppio cieco:

   • Trattamento T (Albuterol-HFA, N=24): 216 mcg di albuterolo solfato (equivalente a 180 mcg di albuterolo base), inalazione orale, QID;
   • Trattamento R (Proventil-HFA, N=24): 216 mcg di albuterolo solfato (equivalente a 180 mcg di albuterolo base), inalazione orale, QID.

Durante il periodo di studio, i soggetti documenteranno i loro punteggi giornalieri dei sintomi dell'asma, i regimi di trattamento, i farmaci concomitanti, le registrazioni del PEF e gli eventuali eventi avversi. Devono essere effettuate tre Visite Cliniche, per la misurazione dell'efficacia del trattamento con spirometria seriale (alla Visita Clinica 1 e 3); per il monitoraggio della sicurezza e della compliance (alla visita clinica 1, 2 e 3); e per valutare i profili farmacocinetici in una parte della popolazione in studio (maggiore o uguale a 6 soggetti per braccio) utilizzando un approccio farmacocinetico di popolazione (PPK) con un regime di prelievo di sangue sparso (alla visita clinica 3).

POPOLAZIONE IN STUDIO

Sarà pianificato un arruolamento sufficiente per ottenere 48 soggetti come "Popolazione per protocollo", con 24 in Albuterol-HFA (Arm T) e 24 in Proventil-HFA (Arm R). I soggetti qualificati dovrebbero essere:

1. Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 4 e 11 anni (al momento dello screening) e pazienti di sesso femminile premenarcali alla Visita-1.
2. Con asma documentato da lieve a moderato per almeno 6 mesi prima dello screening;
3. Essere in grado di eseguire in modo affidabile il test spirometrico FEV1;
4. Consenso, sotto la supervisione di un genitore o di un tutore legale, a partecipare allo studio;
5. Avere un volume espiratorio forzato di base in 1 secondo (FEV1) compreso tra 50,0% e 100,0% dei valori previsti allo screening (Screening Baseline FEV1);
6. Dimostrare una reversibilità del FEV1 maggiore o uguale al 12,0% nel test di reversibilità, a 30 minuti dopo l'inalazione di 180 mcg di Ventolin-HFA;
7. Soddisfare il criterio di stabilità dell'asma, definito come nessun cambiamento significativo nella terapia dell'asma e nessun ricovero correlato all'asma o visite di emergenza, oltre 4 settimane prima dello screening;
8. Soddisfare i requisiti del periodo di rodaggio;
9. Soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione, come specificato nella Sezione 4.2.

REGIMI DI TRATTAMENTO

I soggetti arruolati saranno randomizzati per ricevere uno dei 2 trattamenti in doppio cieco: Albuterol-HFA (trattamento T) o Proventil-HFA (trattamento R).

VISITE CLINICHE:

L'intero studio è costituito da un periodo di screening, un periodo di prova e un periodo di studio che consiste in tre (3) visite cliniche. Le tre (3) visite cliniche sono programmate con intervalli di 14±3 giorni, come Visita 1 (Giorno 0 del trattamento), Visita 2 (Giorno 14) e Visita 3 (Giorno 28). La Visita Clinica 1 si terrà entro 7-14 giorni dalla Visita di Screening. Il FEV1 seriale viene eseguito alle visite 1 e 3. La sicurezza e la conformità vengono valutate in tutte e 3 le visite. Il prelievo di sangue della popolazione PK (PPK) viene condotto alla Visita 3.

METODOLOGIE E MISURE SPECIFICHE

1. Volume espiratorio forzato al 1° secondo (FEV1)

   La spirometria deve essere utilizzata per determinare il volume espiratorio forzato nel 1° secondo (FEV1). Il paziente può scegliere una posizione eretta o seduta per il FEV1. La posizione, una volta scelta, dovrebbe essere mantenuta coerente per l'intero studio. Le clip per il naso saranno indossate per le misurazioni del FEV1.

   Ogni FEV1 viene misurato in triplicato in un dato test o in un dato momento. Il volume FEV1 più alto, dai tentativi triplicati, viene utilizzato come valore rappresentativo. Il FEV1 più alto e il secondo tentativo più alto non devono differire di oltre 0,2 L. Se necessario, possono essere misurati fino a 2 tentativi aggiuntivi, con un totale di 3-5 tentativi consentiti per un dato test. I tentativi accettati devono essere tecnicamente conformi agli attuali standard spirometrici dell'American Thoracic Society (ATS). Gli attuali volumi polmonari normativi clinici in conformità con le linee guida ATS verranno utilizzati per calcolare la percentuale prevista.

2. Tasso di flusso espiratorio di picco (PEF).

Il PEF sarà misurato come mezzo per monitorare la sicurezza e il controllo dell'asma. Il PEF sarà misurato in triplicato, con ulteriori tentativi se necessario. Il volume PEF più elevato viene utilizzato come valore rappresentativo. Giornalmente vengono effettuate due misurazioni del PEF, una prima della prima dose mattutina e una prima dell'ultima dose pomeridiana del farmaco oggetto dello studio. Il soggetto sarà in piedi per le misurazioni del PEF. Non saranno necessarie clip per il naso per la PEF.

2) Screening basale FEV1

Il superamento del test di Screening Baseline FEV1 è uno dei prerequisiti per l'arruolamento e deve essere condotto alla Visita di Screening da tutti i soggetti. Il FEV1 basale dello screening dovrebbe rientrare tra il 50,0% e il 100,0% del valore previsto per qualificare il soggetto.

3) Test di reversibilità FEV1

Il test di reversibilità FEV1 verrà eseguito durante la visita di screening. Entro 30 minuti dall'ottenimento del FEV1 basale dello screening, il soggetto si autosomministra da 180 a 360 mcg di Ventolin-HFA (2-4 inalazioni). Per qualificarsi per lo studio, il soggetto deve dimostrare una reversibilità del FEV1 maggiore o uguale al 12,0%, rispetto al FEV1 basale dello screening (lo stesso giorno), con 3-8 tentativi, a 30 minuti dopo l'inalazione di Ventolin-HFA. La reversibilità è definita come:

% di reversibilità = [(FEV1 post-dose ~ FEV1 pre-dose)/FEV1 pre-dose] x 100%

Saranno consentiti fino a due ripetuti test del test di reversibilità FEV1 se il valore di reversibilità tentato più alto è inferiore al 12,0% ma maggiore o uguale a 6,0, se ritenuto necessario dallo sperimentatore, con periodo di screening estendibile a un totale di 21 giorni.

4) Misurazioni seriali del FEV1 dell'efficacia del farmaco oggetto dello studio

La risposta ai farmaci in studio (T e R) viene esaminata mediante misurazioni spirometriche seriali del FEV1 post-dose. Il FEV1 seriale sarà condotto in ciascuno dei seguenti momenti durante le visite di studio 1 e 3:

1. al basale (entro 30 minuti prima della somministrazione del farmaco in studio).
2. a 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 ​​minuti dopo la somministrazione.

VALUTAZIONE FARMACOCINETICA (PPK) DI POPOLAZIONE

Alla visita clinica 3, un numero sufficiente di pazienti sarà sottoposto a uno studio di farmacocinetica di popolazione (PPK) per ottenere un minimo di 6 soggetti per braccio con 4 campioni farmacocinetici completi e corretti. Un catetere IV a permanenza può essere utilizzato, in alternativa alle punture venose ripetute, per i campioni di PPK. Per mantenere la pervietà del catetere può essere utilizzato un anticoagulante appropriato. Verranno prelevati quattro campioni di sangue (~ 5,0 mL ciascuno) da una vena della mano o dell'avambraccio del soggetto, in 4 punti temporali pre-programmati: 2, 4, 6 e 8 ore post-dose (ciascuno con una finestra di ± 15 minuti) . Nessuna inalazione del farmaco in studio o del farmaco di salvataggio deve avvenire fino al completamento del campionamento PK di 8 ore, a meno che non sia necessario per il salvataggio, a quel punto il soggetto non sarà considerato valutabile per l'endpoint PK.