4-tygodniowe badanie skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki albuterolu-HFA w porównaniu z proventilem-HFA w astmie dziecięcej

Badanie to składa się z dwóch okresów:

1. Okres docierania (7-14 dni): Podczas okresu docierania pacjenci będą kontynuować dotychczasową terapię wziewnymi krótko działającymi agonistami B2 i wziewnymi kortykosteroidami. Wszystkie długo działające b-mimetyki (LABA) zostaną zakazane i zastąpione krótko działającymi agonistami B2 (Ventolin-HFA) i wziewnym kortykosteroidem przez co najmniej 7 dni. Taka terapia zastępcza LABA nie jest uważana za naruszenie stabilności astmy. Obecne doustne kortykosteroidy wziewne można utrzymać w zalecanym schemacie dawkowania. Wszystkie towarzyszące leki muszą być zgodne lub dostosowane do ograniczeń i limitów czasowych wymywania zgodnie z Załącznikiem II. Pacjenci będą dokumentować swoje codzienne oceny objawów astmy, schematy leczenia, leki towarzyszące, zapisy PEF i ewentualne zdarzenia niepożądane.

2. Okres badania (4 tyg.): Podczas 4-tygodniowego okresu badania uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z następujących 2 podwójnie zaślepionych grup terapeutycznych:

   • Traktowanie T (Albuterol-HFA, N=24): 216 mcg siarczanu albuterolu (co odpowiada 180 mcg zasady albuterolu), inhalacja doustna, QID;
   • Leczenie R (Proventil-HFA, N=24): 216 mcg siarczanu albuterolu (co odpowiada 180 mcg zasady albuterolu), inhalacja doustna, QID.

W okresie badania uczestnicy będą dokumentować swoje codzienne wyniki objawów astmy, schematy leczenia, leki towarzyszące, rejestry PEF i zdarzenia niepożądane, jeśli wystąpią. Przewidziane są trzy Wizyty Kliniczne w celu pomiaru skuteczności leczenia seryjną spirometrią (na Wizycie Klinicznej 1 i 3); w celu monitorowania bezpieczeństwa i zgodności (podczas wizyty klinicznej 1, 2 i 3); oraz do oceny profili farmakokinetycznych w części badanej populacji (większej niż lub równej 6 pacjentom na Grupę) przy użyciu populacyjnego podejścia PK (PPK) z rzadkim schematem pobierania próbek krwi (podczas wizyty klinicznej 3).

BADANA POPULACJA

Zaplanowana zostanie wystarczająca liczba uczestników, aby uzyskać 48 osobników jako „populacji zgodnie z protokołem”, z 24 w grupie Albuterol-HFA (Ramię T) i 24 w Proventil-HFA (Ramię R). Kwalifikowanymi przedmiotami powinni być:

1. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 4 do 11 lat (po badaniu przesiewowym) oraz pacjentki w wieku przedmiesiączkowym podczas Wizyty-1.
2. Z udokumentowaną astmą łagodną do umiarkowanej przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
3. Możliwość rzetelnego wykonania badania spirometrycznego FEV1;
4. Zgoda, pod nadzorem rodzica lub opiekuna prawnego, na udział w badaniu;
5. Mając wyjściową wymuszoną objętość wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1), która wynosi 50,0%-100,0% przewidywanych wartości podczas badań przesiewowych (poziom wyjściowy FEV1 w badaniach przesiewowych);
6. Wykazanie odwracalności większej lub równej 12,0% FEV1 w teście odwracalności, po 30 minutach od inhalacji 180 mcg Ventolin-HFA;
7. Spełnienie kryterium stabilizacji astmy, rozumianego jako brak istotnych zmian w leczeniu astmy oraz brak hospitalizacji i wizyt w nagłych wypadkach związanych z astmą, w ciągu 4 tygodni przed skriningiem;
8. Spełnienie wymagań dotyczących okresu docierania;
9. Spełnienie wszystkich innych kryteriów włączenia/wyłączenia, jak określono w sekcji 4.2.

SCHEMATY LECZNICZE

Zarejestrowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z 2 podwójnie zaślepionych terapii: Albuterol-HFA (leczenie T) lub Proventil-HFA (leczenie R).

WIZYTY KLINICZNE:

Całe badanie składa się z okresu przesiewowego, okresu wstępnego i okresu badawczego, na który składają się trzy (3) wizyty kliniczne. Trzy (3) wizyty kliniczne zaplanowano w odstępach 14 ± 3 dni, jako Wizyta 1 (Dzień 0 leczenia), Wizyta 2 (Dzień 14) i Wizyta 3 (Dzień 28). Wizyta Kliniczna 1 odbędzie się w ciągu 7-14 dni po Wizycie Przesiewowej. Seryjne FEV1 są wykonywane podczas Wizyty 1 i 3. Podczas wszystkich 3 Wizyt oceniane jest bezpieczeństwo i przestrzeganie zaleceń. Pobieranie krwi PK (PPK) w populacji odbywa się na Wizycie 3.

METODOLOGIE I POMIARY SPECJALNE

1. Wymuszona objętość wydechowa w 1. sekundzie (FEV1)

   Spirometria służy do określenia natężonej objętości wydechowej w 1. sekundzie (FEV1). Pacjent może wybrać pozycję stojącą lub siedzącą dla FEV1. Pozycja raz wybrana powinna być niezmienna przez całe badanie. Podczas pomiarów FEV1 będą noszone zaciski na nos.

   Każdy FEV1 jest mierzony trzykrotnie w danym teście lub w danym punkcie czasowym. Najwyższa objętość FEV1 z trzech prób jest używana jako wartość reprezentatywna. Najwyższa i druga najwyższa próba FEV1 nie powinny różnić się o więcej niż 0,2 L. W razie potrzeby można wykonać do 2 dodatkowych prób, przy czym w sumie dozwolonych jest 3-5 prób dla danego testu. Akceptowane próby muszą być technicznie zgodne z aktualnymi standardami spirometrii Amerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej (ATS). Do obliczenia przewidywanej wartości procentowej zostaną wykorzystane aktualne kliniczne objętości normatywne płuc, zgodne z wytycznymi ATS.

2. Szczytowy przepływ wydechowy (PEF).

PEF będzie mierzony jako sposób monitorowania bezpieczeństwa i kontroli astmy. PEF zostanie zmierzony w trzech powtórzeniach, w razie potrzeby z dodatkowymi próbami. Najwyższą objętość PEF stosuje się jako wartość reprezentatywną. Codziennie wykonuje się dwa pomiary PEF, raz przed pierwszą dawką rano i raz przed ostatnią dawką badanego leku po południu. Obiekt będzie stał do pomiarów PEF. Do PEF nie będą potrzebne żadne klipsy na nos.

2) Wyjściowe badanie przesiewowe FEV1

Pozytywny wynik podstawowego testu przesiewowego FEV1 jest jednym z warunków rejestracji i musi zostać przeprowadzony podczas wizyty przesiewowej przez wszystkich badanych. Wyjściowa wartość FEV1 do badań przesiewowych powinna mieścić się w zakresie 50,0%-100,0% przewidywanej wartości, aby zakwalifikować podmiot.

3) Test odwracalności FEV1

Podczas wizyty przesiewowej zostanie wykonany test odwracalności FEV1. W ciągu 30 minut po uzyskaniu wyjściowej wartości FEV1 w badaniu przesiewowym pacjent samodzielnie zaaplikuje 180 do 360 mcg Ventolin-HFA (2-4 inhalacje). Aby zakwalifikować się do badania, pacjent musi wykazać odwracalność FEV1 większą lub równą 12,0% na podstawie (tego samego dnia) badania przesiewowego FEV1 na linii bazowej, z 3 do 8 próbami, 30 minut po inhalacji Ventolin-HFA. Odwracalność definiuje się jako:

% odwracalności = [(FEV1 po podaniu ~ FEV1 przed podaniem)/FEV1 przed podaniem] x 100%

Dozwolone będzie maksymalnie dwukrotne powtórzenie testu odwracalności FEV1, jeśli najwyższa próba uzyskania wartości odwracalności jest mniejsza niż 12,0%, ale większa lub równa 6,0, jeśli badacz uzna to za konieczne, z okresem badania przesiewowego, który można wydłużyć do łącznie 21 dni.

4) Seryjne pomiary FEV1 skuteczności badanego leku

Odpowiedź na badane leki (T i R) badano przez seryjne pomiary spirometryczne FEV1 po podaniu dawki. Podczas wizyt studyjnych 1 i 3 w każdym z następujących punktów czasowych zostanie przeprowadzone seryjne oznaczenie FEV1:

1. na początku badania (w ciągu 30 minut przed dawkowaniem badanego leku).
2. po 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 i 360 minutach po podaniu.

OCENA FARMAKOKINETYKI POPULACYJNEJ (PPK).

Podczas wizyty klinicznej 3 wystarczająca liczba pacjentów zostanie poddana badaniu farmakokinetyki populacyjnej (PPK), aby uzyskać co najmniej 6 pacjentów na ramię z kompletnymi i prawidłowymi 4 próbkami PK. W przypadku próbek PPK zamiast powtarzanych nakłuć żyły można zastosować założony na stałe cewnik dożylny. W celu utrzymania drożności cewnika można zastosować odpowiedni antykoagulant. Z żyły ręki lub przedramienia pacjenta zostaną pobrane cztery próbki krwi (~5,0 ml każda) we wcześniej zaplanowanych 4 punktach czasowych: 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu dawki (każda z przedziałem ±15 minut) . Żadna inhalacja badanego leku lub leku doraźnego nie powinna mieć miejsca do czasu zakończenia 8-godzinnego pobierania próbek PK, chyba że jest to konieczne do ratowania, w którym to momencie uczestnik nie zostanie uznany za kwalifikującego się do oceny punktu końcowego PK.