4-wöchige Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit und PK von Albuterol-HFA im Vergleich zu Proventil-HFA bei pädiatrischem Asthma

Diese Studie besteht aus zwei Perioden:

1. Run-in-Phase (7-14 Tage): Während der Run-in-Phase behalten die Probanden ihre aktuellen Therapien mit inhalativen kurzwirksamen B2-Agonisten und inhalativen Kortikosteroiden bei. Alle langwirksamen B-Agonisten (LABA) werden verboten und für mindestens 7 Tage durch einen kurzwirksamen B2-Agonisten (Ventolin-HFA) und ein inhalatives Kortikosteroid ersetzt. Eine solche LABA-Ersatztherapie gilt nicht als Verletzung der Asthmastabilität. Die derzeitigen oral inhalativen Kortikosteroide können im vorgeschriebenen Dosierungsschema beibehalten werden. Alle Begleitmedikationen müssen den Beschränkungen und Auswaschzeitlimits gemäß Anhang II entsprechen oder an diese angepasst werden. Die Probanden dokumentieren ihre täglichen Asthmasymptomwerte, Behandlungsschemata, Begleitmedikationen, PEF-Aufzeichnungen und gegebenenfalls unerwünschte Ereignisse.

2. Studienzeitraum (4 Wochen): Während des 4-wöchigen Studienzeitraums werden die Probanden in eine der folgenden 2 doppelblinden Behandlungsgruppen randomisiert:

   • Behandlung T (Albuterol-HFA, N=24): 216 µg Albuterolsulfat (entsprechend 180 µg Albuterolbase), orale Inhalation, QID;
   • Behandlung R (Proventil-HFA, N=24): 216 µg Albuterolsulfat (entsprechend 180 µg Albuterolbase), orale Inhalation, QID.

Während des Studienzeitraums dokumentieren die Probanden ihre täglichen Asthmasymptomwerte, Behandlungsschemata, Begleitmedikationen, PEF-Aufzeichnungen und gegebenenfalls unerwünschte Ereignisse. Es sind drei klinische Besuche durchzuführen, um die Wirksamkeit der Behandlung mit serieller Spirometrie zu messen (bei klinischem Besuch 1 und 3); zur Überwachung von Sicherheit und Compliance (bei klinischem Besuch 1, 2 und 3); und zur Bewertung pharmakokinetischer Profile in einem Teil der Studienpopulation (mehr als oder gleich 6 Probanden pro Arm) unter Verwendung eines Populations-PK-Ansatzes (PPK) mit einem spärlichen Blutentnahmeschema (bei klinischer Visite 3).

STUDIENBEVÖLKERUNG

Es wird eine ausreichende Rekrutierung geplant, um 48 Probanden als „Pro-Protokoll-Population“ zu erhalten, davon 24 in Albuterol-HFA (Arm T) und 24 in Proventil-HFA (Arm R). Qualifizierte Fächer sollten sein:

1. Männliche und weibliche Patienten im Alter von 4–11 Jahren (beim Screening) und weibliche Patienten, die bei Visit-1 prämenarchal waren.
2. Mit dokumentiertem leichtem bis mittelschwerem Asthma für mindestens 6 Monate vor dem Screening;
3. In der Lage sein, einen spirometrischen FEV1-Test zuverlässig durchzuführen;
4. Zustimmung zur Teilnahme an der Studie unter Aufsicht eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten;
5. Mit einem forcierten Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von 50,0 % bis 100,0 % der vorhergesagten Werte beim Screening (Screening Baseline FEV1);
6. Nachweis einer Reversibilität von größer oder gleich 12,0 % FEV1 im Reversibilitätstest 30 Minuten nach Inhalation von 180 µg Ventolin-HFA;
7. Erfüllung des Kriteriums der Asthmastabilität, definiert als keine signifikanten Änderungen in der Asthmatherapie und keine asthmabedingten Krankenhauseinweisungen oder Notfallbesuche über 4 Wochen vor dem Screening;
8. Erfüllung der Anforderungen an die Einlaufzeit;
9. Erfüllung aller anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien, wie in Abschnitt 4.2 angegeben.

BEHANDLUNGSREGELN

Eingeschriebene Probanden werden randomisiert und erhalten eine der beiden doppelblinden Behandlungen: Albuterol-HFA (Behandlung T) oder Proventil-HFA (Behandlung R).

KLINISCHE BESUCHE:

Die gesamte Studie besteht aus einer Screening-Phase, einer Einlaufphase und einer Studienphase, die aus drei (3) klinischen Besuchen besteht. Die drei (3) klinischen Besuche sind in Intervallen von 14 ± 3 Tagen als Besuch 1 (Tag 0 der Behandlung), Besuch 2 (Tag 14) und Besuch 3 (Tag 28) geplant. Der klinische Besuch 1 findet innerhalb von 7-14 Tagen nach dem Screening-Besuch statt. Serielle FEV1 werden bei Besuch 1 und 3 durchgeführt. Sicherheit und Compliance werden bei allen 3 Besuchen bewertet. Bei Besuch 3 wird eine Populations-PK (PPK)-Blutentnahme durchgeführt.

METHODEN UND SPEZIFISCHE MESSUNGEN

1. Forciertes Exspirationsvolumen in der 1. Sekunde (FEV1)

   Mittels Spirometrie soll das forcierte Exspirationsvolumen in der 1. Sekunde (FEV1) bestimmt werden. Der Patient kann für FEV1 entweder eine stehende oder eine sitzende Position wählen. Die einmal gewählte Position sollte während der gesamten Studie beibehalten werden. Für die FEV1-Messungen werden Nasenklammern getragen.

   Jedes FEV1 wird zu einem bestimmten Test oder zu einem bestimmten Zeitpunkt dreifach gemessen. Als repräsentativer Wert wird das höchste FEV1-Volumen aus den Dreifachversuchen verwendet. Der höchste und der zweithöchste FEV1-Versuch sollten sich um nicht mehr als 0,2 l unterscheiden. Bei Bedarf können bis zu 2 zusätzliche Versuche gemessen werden, wobei für einen bestimmten Test insgesamt 3-5 Versuche zulässig sind. Die akzeptierten Versuche müssen technisch den aktuellen Spirometrie-Standards der American Thoracic Society (ATS) entsprechen. Zur Berechnung des prognostizierten Prozentsatzes werden die aktuellen klinisch normativen Lungenvolumina in Übereinstimmung mit den ATS-Richtlinien verwendet.

2. Peak Expiratory Flow (PEF)-Rate

PEF wird als Mittel zur Überwachung der Sicherheit und Asthmakontrolle gemessen. Der PEF wird dreifach gemessen, gegebenenfalls mit zusätzlichen Versuchen. Als repräsentativer Wert wird das höchste PEF-Volumen verwendet. Täglich werden zwei PEF-Messungen durchgeführt, einmal vor der ersten Dosis am Morgen und einmal vor der letzten Dosis des Studienarzneimittels am Nachmittag. Das Subjekt wird für PEF-Messungen stehen. Für PEF werden keine Nasenklammern benötigt.

2) Screening-Baseline-FEV1

Das Bestehen des Screening-Baseline-FEV1-Tests ist eine der Voraussetzungen für die Einschreibung und muss von allen Probanden beim Screening-Besuch durchgeführt werden. Der Screening-Baseline-FEV1 sollte zwischen 50,0 % und 100,0 % liegen. des vorhergesagten Werts, um das Subjekt zu qualifizieren.

3) Reversibilitäts-FEV1-Test

Der Reversibilitäts-FEV1-Test wird beim Screening-Besuch durchgeführt. Innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt der Screening-Basislinie FEV1 verabreicht sich das Subjekt selbst 180 bis 360 mcg Ventolin-HFA (2-4 Inhalationen). Um sich für die Studie zu qualifizieren, muss der Proband 30 Minuten nach der Inhalation von Ventolin-HFA eine FEV1-Reversibilität von größer oder gleich 12,0 % von der Screening-Baseline-FEV1 (am selben Tag) mit 3 bis 8 Versuchen nachweisen. Reversibilität ist definiert als:

% Reversibilität = [(FEV1 nach der Dosis ~ FEV1 vor der Dosis)/FEV1 vor der Dosis] x 100 %

Bis zu zwei Wiederholungstests des Reversibilitäts-FEV1-Tests sind zulässig, wenn der höchste angestrebte Reversibilitätswert weniger als 12,0 %, aber größer oder gleich 6,0 beträgt, sofern der Prüfarzt dies für erforderlich erachtet, wobei der Screening-Zeitraum auf insgesamt verlängert werden kann 21 Tage.

4) Serielle FEV1-Messungen der Wirksamkeit des Studienarzneimittels

Das Ansprechen auf die Studienmedikamente (T und R) wird durch serielle spirometrische Messungen von FEV1 nach der Dosis untersucht. Serielle FEV1 werden zu jedem der folgenden Zeitpunkte während der Studienbesuche 1 und 3 durchgeführt:

1. zu Studienbeginn (innerhalb von 30 Minuten vor der Dosierung des Studienmedikaments).
2. bei 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 und 360 Minuten nach der Dosierung.

BEVÖLKERUNGSPHARMAKOKINETISCHE (PPK) BEWERTUNG

Beim klinischen Besuch 3 wird eine ausreichende Anzahl von Patienten einer populationspharmakokinetischen (PPK) Studie unterzogen, um mindestens 6 Probanden pro Arm mit vollständigen und korrekten 4 PK-Proben zu erhalten. Als Alternative zu wiederholten Venenpunktionen kann für PPK-Proben ein intravenöser Verweilkatheter verwendet werden. Ein geeignetes Antikoagulans kann verwendet werden, um die Durchgängigkeit des Katheters aufrechtzuerhalten. Vier Blutproben (jeweils ~5,0 ml) werden aus einer Hand- oder Unterarmvene des Probanden zu vorab geplanten 4 Zeitpunkten entnommen: 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis (jeweils mit einem Zeitfenster von ±15 Minuten). . Bis zum Abschluss der 8-stündigen PK-Probenahme sollte keine Inhalation des Studienmedikaments oder der Notfallmedikation erfolgen, es sei denn, dies ist für die Rettung erforderlich. Zu diesem Zeitpunkt gilt der Patient als nicht auswertbar für den PK-Endpunkt.