沙丁胺醇-HFA 与 Proventil-HFA 在小儿哮喘中疗效、安全性和 PK 的为期 4 周的研究

本研究分为两个时期：

1. 磨合期（7-14 天）：在磨合期期间，受试者将维持他们当前的吸入短效 B2 激动剂和吸入皮质类固醇疗法。 所有长效 B2 受体激动剂 (LABA) 都将被禁止使用，取而代之的是短效 B2 受体激动剂 (Ventolin-HFA) 和吸入性皮质类固醇，持续至少 7 天。 这种 LABA 替代疗法不被视为违反哮喘稳定性。 目前的口服吸入皮质类固醇可以维持在规定的给药方案。 所有伴随药物必须符合或调整为附录 II 的限制和清除时间限制。 受试者将记录他们每天的哮喘症状评分、治疗方案、合并用药、PEF 记录和不良事件（如果有）。

2. 研究期（4 周）：在为期 4 周的研究期内，受试者将被随机分配到以下 2 个双盲治疗组之一：

   • 治疗 T（沙丁胺醇-HFA，N=24）：216 微克硫酸沙丁胺醇（相当于 180 微克沙丁胺醇碱），口服吸入，QID；
   • 治疗 R（Proventil-HFA，N=24）：216 mcg 硫酸沙丁胺醇（相当于 180 mcg 沙丁胺醇碱），口服吸入，QID。

在研究期间，受试者将记录他们每天的哮喘症状评分、治疗方案、合并用药、PEF 记录和不良事件（如果有）。 将进行 3 次临床访视，以通过连续肺活量测定法测量治疗效果（在临床访视 1 和 3 时）；用于监测安全性和合规性（在临床访问 1、2 和 3 时）；以及使用群体 PK 方法 (PPK) 和稀疏采血方案（在临床访问 3 时）评估部分研究人群（每组大于或等于 6 名受试者）的药代动力学特征。

研究人群

计划招募足够的受试者以获得 48 名受试者作为“符合方案人群”，其中 24 名在沙丁胺醇-HFA（T 组）中，24 名在 Proventil-HFA（R 组）中。 合格的科目应该是：

1. 年龄在 4 - 11 岁（筛选时）的男性和女性患者，以及在 Visit-1 时处于初潮前期的女性患者。
2. 在筛选前至少 6 个月有记录的轻度至中度哮喘；
3. 能够可靠地进行肺活量 FEV1 测试；
4. 同意在父母或法定监护人的监督下参与研究；
5. 第一秒用力呼气量 (FEV1) 的基线值为 50.0%-100.0% 筛选时的预测值（筛选基线 FEV1）；
6. 在吸入 180 微克 Ventolin-HFA 后 30 分钟，在可逆性测试中证明大于或等于 12.0% FEV1 可逆性；
7. 满足哮喘稳定性标准，定义为在筛选前 4 周内哮喘治疗无显着变化且无哮喘相关住院或急诊就诊；
8. 满足磨合期要求；
9. 满足第 4.2 节中指定的所有其他包含/排除标准。

治疗方案

登记的受试者将随机接受 2 种双盲治疗之一：沙丁胺醇-HFA（治疗 T）或 Proventil-HFA（治疗 R）。

临床访问：

整个研究包括筛选期、磨合期和由三 (3) 次临床访问组成的研究期。 三 (3) 次临床访问被安排为间隔 14±3 天，作为访问 1（治疗第 0 天）、访问 2（第 14 天）和访问 3（第 28 天）。 临床访问 1 将在筛选访问后 7-14 天内举行。 在第 1 次和第 3 次就诊时执行系列 FEV1。在所有 3 次就诊时评估安全性和依从性。 在第 3 次就诊时进行群体 PK (PPK) 血液采样。

方法论和具体测量

1. 第一秒用力呼气容积 (FEV1)

   肺量计用于确定第一秒用力呼气容积 (FEV1)。 患者可以为 FEV1 选择站立或坐姿。 位置一旦选定，就应在整个研究过程中保持一致。 FEV1 测量将佩戴鼻夹。

   每个 FEV1 在给定测试或给定时间点一式三份测量。 三次尝试中的最高 FEV1 体积用作代表值。 最高和第二高 FEV1 尝试的差异不应大于 0.2 L。如有必要，最多可测量 2 次额外尝试，给定测试允许总共进行 3-5 次尝试。 接受的尝试必须在技术上符合美国胸科学会 (ATS) 的当前肺活量测定标准。 符合 ATS 指南的当前临床标准肺容积将用于计算预测百分比。

2. 峰值呼气流量 (PEF) 率

测量 PEF 将作为监测安全性和哮喘控制的一种手段。 PEF 将一式三份测量，如有必要，还会进行额外的尝试。 最高 PEF 体积用作代表值。 每天进行两次 PEF 测量，一次在研究药物的第一次 AM 剂量之前，一次在最后一次 PM 剂量之前。 受试者将站立进行 PEF 测量。 PEF 不需要鼻夹。

2) 筛查基线FEV1

通过筛选基线 FEV1 测试是入组的先决条件之一，并且将在所有受试者的筛选访问中进行。 筛选基线 FEV1 应在 50.0%-100.0% 范围内 的预测值来限定主题。

3) 可逆性 FEV1 测试

可逆性 FEV1 测试将在筛选访视时进行。 在获得筛选基线 FEV1 后 30 分钟内，受试者将自行服用 180 至 360 mcg Ventolin-HFA（2-4 次吸入）。 要获得研究资格，受试者需要证明 FEV1 可逆性大于或等于 12.0%，从（当天）筛选基线 FEV1，在吸入 Ventolin-HFA 后 30 分钟进行 3 至 8 次尝试。 可逆性定义为：

% 可逆性 = [(FEV1 给药后 ~ FEV1 给药前)/FEV1 给药前] x 100%

如果最高尝试的可逆性值小于 12.0% 但大于或等于 6.0，如果研究者认为有必要，则允许对可逆性 FEV1 测试进行最多两次重新测试，筛选期可延长至总共21天。

4) 研究药物疗效的系列 FEV1 测量

对研究药物（T 和 R）的反应通过 FEV1 给药后的连续肺功能测量来检查。 系列 FEV1 将在研究访问 1 和 3 期间的以下每个时间点进行：

1. 在基线时（研究药物给药前 30 分钟内）。
2. 在给药后 10、30、45、60、120、180、240、300 和 360 分钟。

群体药代动力学 (PPK) 评估

在第 3 次临床就诊时，将对足够数量的患者进行群体药代动力学 (PPK) 研究，以获得每组至少 6 名受试者以及完整且正确的 4 个 PK 样本。 对于 PPK 样本，可以使用留置 IV 导管作为重复静脉穿刺的替代方法。 可以使用适当的抗凝剂来维持导管通畅。 在预先安排的 4 个时间点：给药后 2、4、6 和 8 小时（每个时间窗有 ±15 分钟），将从受试者的手或前臂静脉采集四份血样（每份约 5.0 mL） . 在 8 小时 PK 采样完成之前不应吸入研究药物或救援药物，除非需要救援，此时受试者将不会被视为可评估 PK 终点。