Fáze I klinické a farmakodynamické studie MLN8237, nového inhibitoru Aurora A kinázy, u účastníků s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou metastazující a/nebo pokročilou malignitu (včetně lymfomů, ale s výjimkou malignit s rozsáhlým postižením kostní dřeně, jako jsou leukémie a mnohočetný myelom), pro kterou standardní léčba nenabízí léčebný nebo život prodlužující potenciál.
2. Ve věku 18 let a více.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.
4. Mít očekávané přežití delší než 3 měsíce od zařazení do studie.
5. Radiograficky nebo klinicky hodnotitelný nádor.
6. Vhodný žilní přístup pro provedení odběru krve.
7. Zotavení z reverzibilních účinků předchozí antineoplastické léčby (s výjimkou alopecie a neuropatie 1. stupně) po uplynutí alespoň 4 týdnů od poslední expozice cytotoxické chemoterapii nebo radioterapii a po uplynutí alespoň 6 týdnů od expozice nitrosomočovinám nebo mitomycinu C. Účastníci léčení plně lidskými monoklonálními protilátkami nesmějí být léčeni takovými protilátkami po dobu alespoň 6 týdnů a ti, kteří jsou léčeni chimérickými monoklonálními protilátkami, nesmí být léčeni takovými protilátkami po dobu alespoň 4 týdnů. Účastníci léčení necytotoxickými léky s malou molekulou (např. inhibitory tyrosinkinázy, jako je Tarceva® [erlotinib] a hormonálními látkami, jako je Femara® [letrozol]) nesměli být léčeni těmito léky alespoň 2 týdny před prvním byla podána dávka alisertibu.
8. Mužští účastníci musí používat vhodnou metodu bariérové ​​antikoncepce a informovat všechny sexuální partnery, že musí také používat spolehlivou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
9. Účastnice musí být alespoň 1 rok po menopauze, NEBO chirurgicky sterilní, NEBO pokud jsou v plodném věku, musí souhlasit se 2 účinnými metodami nehormonální antikoncepce nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.
10. Schopnost dát písemný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící.
2. Závažná operace nebo závažná infekce během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby.
3. Život ohrožující nebo nekontrolované lékařské onemocnění nesouvisející s rakovinou.
4. Pokračující nevolnost nebo zvracení jakékoli závažnosti.
5. > Průjem 1. stupně. Účastníci, kteří vyžadují pokračující terapii antimotilitním činidlem ke kontrole průjmu na stupeň 1 nebo nižší, se této studie nemohou zúčastnit.
6. Známé gastrointestinální onemocnění nebo gastrointestinální procedury, které by mohly interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí MLN8237.
7. Anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc.
8. Obtížné polykání kapslí.
9. Neschopnost užívat nic ústy kromě vody a předepsaných léků 2 hodiny před a 1 hodinu po každé dávce MLN8237.
10. Obdrželi více než 4 předchozí cytotoxické chemoterapeutické režimy, včetně režimů používaných jako adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie (u účastníků s metastatickým karcinomem prsu je povoleno celkem 5 předchozích cytotoxických chemoterapeutických režimů).
11. Předchozí léčba vysokodávkovanou chemoterapií, definovaná jako chemoterapie vyžadující použití podpory kmenových buněk z periferní krve nebo kostní dřeně pro rekonstituci krvetvorby.
12. Předchozí léčba radiační terapií zahrnující ≥25 % hematopoeticky aktivní kostní dřeně pro distribuci aktivní kostní dřeně u dospělých).
13. Klinický a/nebo radiografický průkaz mozkových metastáz. Účastníci, kteří mají v anamnéze metastázy do centrálního nervového systému, ale nemají radiografický nebo klinický důkaz reziduálního nádoru (např. po kompletní chirurgické resekci nebo stereotaktické radiochirurgii), nejsou vyloučeni z účasti v této studii.
14. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1500/mm^3; počet krevních destiček < 100 000/mm^3.
15. Sérový kreatinin >1,6 mg/dl nebo naměřená nebo odhadovaná (Cockcroft-Gaultův vzorec) clearance kreatininu <40 ml/min
16. Bilirubin >1,5násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN); aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) >2,5násobek ULN a alkalická fosfatáza (ALP) >2,5násobek ULN. Jak AST, tak ALP by mohly být zvýšeny až na 5násobek ULN, pokud by jejich zvýšení bylo možné rozumně připsat přítomnosti metastatického onemocnění jater a/nebo kostí; avšak ALT za všech okolností musí být <2,5násobek ULN.
17. Abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu považované zkoušejícím za klinicky významné nebo výchozí prodloužení intervalu QT s korekcí frekvence (např. opakovaný průkaz intervalu QTc > 450 milisekund).
18. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C.
19. Méně než 4 týdny mezi poslední dávkou zkoumané látky a první dávkou MLN8237.
20. Přijetí nebo důkaz závislosti nebo zneužívání benzodiazepinů a/nebo zneužívání alkoholu nebo neschopnost omezit spotřebu alkoholu na ne více než 1 standardní jednotku alkoholu za den během studie a po dobu 30 dnů od poslední dávky studijní léčby.
21. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a/nebo protrombinový čas (PT) přesahující horní hranici normálního rozmezí.
22. Známá krvácivá diatéza nebo abnormální krvácení v anamnéze.
23. Pokračující léčba antikoagulancii (např. aspirin, plavix, coumadin).