Eine klinische und pharmakodynamische Phase-I-Studie zu MLN8237, einem neuartigen Aurora-A-Kinase-Inhibitor, bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte metastasierte und/oder fortgeschrittene Malignität (einschließlich Lymphome, aber ausgenommen Malignome mit ausgedehnter Beteiligung des Knochenmarks wie Leukämien und multiples Myelom), für die die Standardbehandlung kein heilendes oder lebensverlängerndes Potenzial bietet.
2. Ab 18 Jahren.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1.
4. Haben Sie ein erwartetes Überleben von mehr als 3 Monaten nach der Aufnahme in die Studie.
5. Röntgenologisch oder klinisch auswertbarer Tumor.
6. Geeigneter venöser Zugang zur Durchführung der Blutentnahme.
7. Erholt von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen antineoplastischen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad 1), wobei seit der letzten Exposition gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie mindestens 4 Wochen vergangen sind und seit der Exposition gegenüber Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C mindestens 6 Wochen vergangen sind. Teilnehmer, die mit vollständig humanen monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, dürfen mindestens 6 Wochen lang keine Behandlung mit solchen Antikörpern erhalten haben, und diejenigen, die mit chimären monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, dürfen mindestens 4 Wochen lang keine Behandlung mit solchen Antikörpern erhalten haben. Teilnehmer, die mit nicht zytotoxischen niedermolekularen Arzneimitteln (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Tarceva® [Erlotinib] und Hormonmitteln wie Femara® [Letrozol]) behandelt wurden, dürfen vor der ersten mindestens 2 Wochen lang keine Behandlung mit diesen Arzneimitteln erhalten haben Es wurde eine Dosis Alisertib verabreicht.
8. Männliche Teilnehmer müssen eine geeignete Barriere-Verhütungsmethode anwenden und alle Sexualpartner darüber informieren, dass sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ebenfalls eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen.
9. Weibliche Teilnehmer müssen mindestens 1 Jahr postmenopausal sein ODER chirurgisch steril sein ODER, wenn sie gebärfähig sind, 2 wirksamen Methoden der nichthormonellen Empfängnisverhütung zustimmen oder vollständig auf heterosexuellen Verkehr verzichten.
10. Schriftliche Zustimmung geben können.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend.
2. Größere Operation oder schwere Infektion innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Lebensbedrohliche oder unkontrollierte medizinische Erkrankung ohne Bezug zu Krebs.
4. Andauernde Übelkeit oder Erbrechen jeglicher Schwere.
5. > Durchfall 1. Grades. Teilnehmer, die eine laufende Therapie mit einem Motilitätshemmer benötigen, um Durchfall auf Grad 1 oder niedriger zu kontrollieren, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen.
6. Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder Magen-Darm-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit von MLN8237 beeinträchtigen könnten.
7. Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Zustände, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
8. Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln.
9. Unfähigkeit, außer Wasser und verschriebenen Medikamenten 2 Stunden vor und 1 Stunde nach jeder Dosis von MLN8237 nichts oral einzunehmen.
10. Erhalten von mehr als 4 früheren zytotoxischen chemotherapeutischen Schemata, einschließlich Schemata, die als adjuvante oder neoadjuvante Therapien verwendet wurden (bei Teilnehmern mit metastasiertem Brustkrebs sind insgesamt 5 vorherige zytotoxische chemotherapeutische Schemata zulässig).
11. Vorbehandlung mit Hochdosis-Chemotherapie, definiert als Chemotherapie, die die Verwendung von peripherem Blut oder Knochenmarkstammzellen zur hämatopoetischen Rekonstitution erfordert.
12. Vorbehandlung mit Strahlentherapie unter Einbeziehung von ≥25 % des hämatopoetisch aktiven Knochenmarks zur Verteilung von aktivem Knochenmark bei Erwachsenen).
13. Klinischer und/oder röntgenologischer Nachweis von Hirnmetastasen. Teilnehmer mit Metastasen im Zentralnervensystem in der Vorgeschichte, aber ohne röntgenologische oder klinische Hinweise auf einen Resttumor (z. B. nach vollständiger chirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie) sind von der Teilnahme an dieser Studie nicht ausgeschlossen.
14. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500/mm^3; Thrombozytenzahl < 100.000/mm^3.
15. Serum-Kreatinin > 1,6 mg/dl oder eine gemessene oder geschätzte (Cockcroft-Gault-Formel) Kreatinin-Clearance < 40 ml/min
16. Bilirubin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalbereichs (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) > das 2,5-fache des ULN und alkalische Phosphatase (ALP) > das 2,5-fache des ULN. Sowohl AST als auch ALP könnten bis zum 5-fachen der ULN erhöht sein, wenn ihre Erhöhung vernünftigerweise auf das Vorhandensein einer Leber- und/oder Knochenmetastasierung zurückgeführt werden könnte; die ALT muss jedoch unter allen Umständen < das 2,5-fache der ULN gewesen sein.
17. Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden, oder Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 Millisekunden).
18. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.
19. Weniger als 4 Wochen zwischen der letzten Dosis eines Prüfpräparats und der ersten Dosis von MLN8237.
20. Eingeständnis oder Nachweis von Benzodiazepinabhängigkeit oder -missbrauch und/oder Alkoholmissbrauch oder Unfähigkeit, den Alkoholkonsum während der Studie und für 30 Tage ab der letzten Dosis der Studienbehandlung auf nicht mehr als 1 Standardeinheit Alkohol pro Tag zu beschränken.
21. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und/oder Prothrombinzeit (PT) überschreiten die Obergrenze des Normalbereichs.
22. Bekannte Blutungsdiathese oder anormale Blutungen in der Vorgeschichte.
23. Laufende Therapie mit einem Antikoagulans (z. B. Aspirin, Plavix, Coumadin).