Kliniczne i farmakodynamiczne badanie fazy I MLN8237, nowego inhibitora kinazy Aurora, u uczestników z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

1. Mają histologicznie lub cytologicznie potwierdzone przerzuty i/lub zaawansowany nowotwór złośliwy (w tym chłoniaki, ale z wyłączeniem nowotworów złośliwych z rozległym zajęciem szpiku kostnego, takich jak białaczki i szpiczak mnogi), w przypadku których standardowe leczenie nie zapewnia możliwości wyleczenia lub przedłużenia życia.
2. Wiek 18 lat lub więcej.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1.
4. Przewidywany czas przeżycia dłuższy niż 3 miesiące od włączenia do badania.
5. Guz dający się ocenić radiologicznie lub klinicznie.
6. Odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi.
7. Ustąpienie odwracalnych skutków wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia i neuropatii 1. stopnia) po co najmniej 4 tygodniach od ostatniej ekspozycji na cytotoksyczną chemioterapię lub radioterapię i co najmniej 6 tygodni po ekspozycji na nitrozomoczniki lub mitomycynę C. Uczestnicy leczeni w pełni ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi nie mogą być leczeni takimi przeciwciałami przez co najmniej 6 tygodni, a uczestnicy leczeni chimerycznymi przeciwciałami monoklonalnymi nie mogą być leczeni takimi przeciwciałami przez co najmniej 4 tygodnie. Uczestnicy leczeni niecytotoksycznymi lekami drobnocząsteczkowymi (np. inhibitorami kinazy tyrozynowej, takimi jak Tarceva® [erlotynib] i środkami hormonalnymi, takimi jak Femara® [letrozol]) nie mogą być leczeni tymi lekami przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podano dawkę alizertibu.
8. Uczestnicy płci męskiej muszą stosować odpowiednią mechaniczną metodę antykoncepcji i poinformować partnerów seksualnych, że muszą również stosować skuteczną metodę antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Uczestniczki muszą być po menopauzie co najmniej 1 rok, LUB być sterylne chirurgicznie, LUB być w wieku rozrodczym, wyrazić zgodę na 2 skuteczne metody niehormonalnej antykoncepcji lub całkowicie powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego.
10. Potrafi wyrazić pisemną zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub karmienie piersią.
2. Poważna operacja lub poważna infekcja w ciągu 28 dni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
3. Zagrażająca życiu lub niekontrolowana choroba niezwiązana z rakiem.
4. Utrzymujące się nudności lub wymioty o dowolnym nasileniu.
5. > Biegunka stopnia 1. Uczestnicy, którzy wymagają ciągłego leczenia środkiem hamującym motorykę w celu kontrolowania biegunki do stopnia 1. lub niższego, nie mogą uczestniczyć w tym badaniu.
6. Znana choroba żołądkowo-jelitowa lub procedury żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję MLN8237.
7. Historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.
8. Trudności w połykaniu kapsułek.
9. Niezdolność do przyjmowania niczego doustnie, z wyjątkiem wody i przepisanych leków przez 2 godziny przed i 1 godzinę po każdej dawce MLN8237.
10. Otrzymał więcej niż 4 wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej, w tym schematy stosowane jako terapie uzupełniające lub neoadiuwantowe (u uczestników z przerzutowym rakiem piersi dozwolone jest łącznie 5 wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej).
11. Wcześniejsze leczenie chemioterapią w dużych dawkach, definiowaną jako chemioterapia wymagająca użycia komórek macierzystych krwi obwodowej lub szpiku kostnego w celu odtworzenia układu krwiotwórczego.
12. Wcześniejsze leczenie radioterapią obejmującą ≥25% hematopoetycznie aktywnego szpiku kostnego w celu dystrybucji aktywnego szpiku kostnego u dorosłych).
13. Kliniczne i/lub radiologiczne dowody przerzutów do mózgu. Jednak uczestnicy, u których w przeszłości występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, ale którzy nie mają radiologicznych ani klinicznych dowodów na resztkowy guz (np. po całkowitej resekcji chirurgicznej lub radiochirurgii stereotaktycznej) nie są wykluczeni z udziału w tym badaniu.
14. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1500/mm^3; liczba płytek < 100 000/mm^3.
15. Stężenie kreatyniny w surowicy >1,6 mg/dl lub zmierzony lub oszacowany (wzór Cockcrofta-Gaulta) klirens kreatyniny <40 ml/min
16. Bilirubina >1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,5-krotna GGN i fosfataza alkaliczna (ALP) >2,5-krotnie GGN. Zarówno AST, jak i ALP mogą być podwyższone do 5-krotności GGN, jeśli ich podwyższenie można w uzasadniony sposób przypisać obecności przerzutów do wątroby i/lub kości; jednakże ALT we wszystkich okolicznościach musiała być <2,5-krotna GGN.
17. Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie uznane przez badacza za istotne klinicznie lub wyjściowe wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >450 milisekund).
18. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
19. Mniej niż 4 tygodnie między ostatnią dawką badanego środka a pierwszą dawką MLN8237.
20. Przyznanie się lub udowodnienie uzależnienia lub nadużywania benzodiazepin i/lub nadużywania alkoholu lub niemożność ograniczenia spożycia alkoholu do nie więcej niż 1 standardowej jednostki alkoholu dziennie w trakcie badania i przez 30 dni od ostatniej dawki badanego leku.
21. Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) i/lub czas protrombinowy (PT) przekracza górną granicę normy.
22. Znana skaza krwotoczna lub nieprawidłowe krwawienie w wywiadzie.
23. Trwająca terapia antykoagulantem (np. aspiryna, plavix, kumadyna).