Клиническое и фармакодинамическое исследование фазы I MLN8237, нового ингибитора киназы Aurora A, у участников с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Имеют гистологически или цитологически подтвержденное метастатическое и/или прогрессирующее злокачественное новообразование (включая лимфомы, но исключая злокачественные новообразования с обширным поражением костного мозга, такие как лейкемия и множественная миелома), для которых стандартное лечение не предлагает излечивающего или продлевающего жизнь потенциала.
2. Возраст 18 лет и старше.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
4. Иметь ожидаемую выживаемость более 3 месяцев с момента включения в исследование.
5. Рентгенологически или клинически оцениваемая опухоль.
6. Подходящий венозный доступ для проведения забора крови.
7. Вылечился от обратимых последствий предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции и невропатии 1 степени) с прошедшим не менее 4 недель с момента последнего воздействия цитотоксической химиотерапией или лучевой терапией и с прошедшим не менее 6 недель с момента воздействия нитрозомочевины или митомицина С. Участники, получавшие лечение полностью человеческими моноклональными антителами, не должны были получать лечение такими антителами в течение как минимум 6 недель, а участники, получавшие лечение химерными моноклональными антителами, не должны были получать лечение такими антителами в течение как минимум 4 недель. Участники, получавшие нецитотоксические низкомолекулярные препараты (например, ингибиторы тирозинкиназы, такие как Tarceva® [эрлотиниб], и гормональные препараты, такие как Femara® [летрозол]), не должны были получать лечение этими препаратами в течение как минимум 2 недель до первого была назначена доза алисертиба.
8. Участники мужского пола должны использовать соответствующий метод барьерной контрацепции и информировать любых сексуальных партнеров о том, что они также должны использовать надежный метод контрацепции с момента получения информированного согласия и до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
9. Участники женского пола должны быть в постменопаузе не менее 1 года, ИЛИ хирургически бесплодны, ИЛИ иметь детородный потенциал, согласиться на 2 эффективных метода негормональной контрацепции или согласиться полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
10. Возможность дать письменное согласие.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие.
2. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная инфекция в течение 28 дней, предшествующих первой дозе исследуемого препарата.
3. Опасное для жизни или неконтролируемое заболевание, не связанное с раком.
4. Постоянная тошнота или рвота любой степени тяжести.
5. > Диарея 1 степени. Участники, которым требуется постоянная терапия препаратом, препятствующим моторике, для контроля диареи до уровня 1 или ниже, не допускаются к участию в этом испытании.
6. Известное желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость MLN8237.
7. История синдрома неконтролируемого апноэ сна и других состояний, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, таких как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких.
8. Трудно глотать капсулы.
9. Невозможность принимать что-либо внутрь, кроме воды и назначенных лекарств за 2 часа до и 1 час после каждой дозы MLN8237.
10. Получили более 4 предыдущих схем цитотоксической химиотерапии, включая схемы, используемые в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии (у участников с метастатическим раком молочной железы разрешено в общей сложности 5 предыдущих схем цитотоксической химиотерапии).
11. Предшествующее лечение высокодозной химиотерапией, определяемой как химиотерапия, требующая использования стволовых клеток периферической крови или костного мозга для восстановления кроветворения.
12. Предшествующее лечение лучевой терапией с вовлечением ≥25% гемопоэтически активного костного мозга для распределения активного костного мозга у взрослых).
13. Клинические и/или рентгенологические признаки метастазов в головной мозг. Тем не менее, участники, имеющие в анамнезе метастазы в ЦНС, но не имеющие рентгенологических или клинических признаков остаточной опухоли (например, после полной хирургической резекции или стереотаксической радиохирургии), не исключаются из участия в этом исследовании.
14. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1500/мм^3; количество тромбоцитов < 100 000/мм^3.
15. Креатинин сыворотки >1,6 мг/дл или измеренный или расчетный (формула Кокрофта-Голта) клиренс креатинина <40 мл/мин
16. Билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН и щелочная фосфатаза (ЩФ) более чем в 2,5 раза выше ВГН. Как АСТ, так и ЩФ могут быть повышены в 5 раз по сравнению с ВГН, если их повышение можно обоснованно приписать наличию метастатического заболевания в печень и/или кости; тем не менее, АЛТ при любых обстоятельствах должен быть менее чем в 2,5 раза выше ВГН.
17. Отклонения на электрокардиограмме в 12 отведениях, расцениваемые исследователем как клинически значимые или исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (например, повторная демонстрация интервала QTc > 450 миллисекунд).
18. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С.
19. Менее 4 недель между последней дозой исследуемого агента и первой дозой MLN8237.
20. Признание или свидетельство бензодиазепиновой зависимости или злоупотребления и/или злоупотребления алкоголем или невозможность ограничить потребление алкоголя до не более 1 стандартной единицы алкоголя в день во время исследования и в течение 30 дней с момента последней дозы исследуемого лечения.
21. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или протромбиновое время (ПВ), превышающее верхнюю границу нормального диапазона.
22. Известный геморрагический диатез или аномальное кровотечение в анамнезе.
23. Постоянная терапия антикоагулянтами (например, аспирином, плавиксом, кумадином).