Uno studio clinico e farmacodinamico di fase I su MLN8237, un nuovo inibitore della chinasi Aurora A, in partecipanti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

1. Avere un tumore maligno metastatico e/o avanzato confermato istologicamente o citologicamente (inclusi i linfomi ma esclusi i tumori maligni con coinvolgimento esteso del midollo osseo come leucemie e mieloma multiplo) per il quale il trattamento standard non offre un potenziale curativo o di prolungamento della vita.
2. 18 anni o più.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1.
4. Avere una sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi dall'arruolamento nello studio.
5. Tumore valutabile radiograficamente o clinicamente.
6. Accesso venoso idoneo per l'effettuazione di prelievi di sangue.
7. Recupero dagli effetti reversibili della precedente terapia antineoplastica (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 1) con almeno 4 settimane trascorse dall'ultima esposizione a chemioterapia citotossica o radioterapia e almeno 6 settimane trascorse dall'esposizione a nitrosouree o mitomicina C. I partecipanti trattati con anticorpi monoclonali completamente umani non devono aver ricevuto un trattamento con tali anticorpi per almeno 6 settimane e quelli trattati con anticorpi monoclonali chimerici non devono aver ricevuto un trattamento con tali anticorpi per almeno 4 settimane. I partecipanti trattati con farmaci a piccole molecole non citotossici (p. es., inibitori della tirosin-chinasi, come Tarceva® [erlotinib] e agenti ormonali, come Femara® [letrozolo]) non devono aver ricevuto un trattamento con questi farmaci per almeno 2 settimane prima della prima è stata somministrata una dose di alisertib.
8. I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera appropriato e informare tutti i partner sessuali che devono utilizzare anche un metodo contraccettivo affidabile dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno, OPPURE sterili chirurgicamente, OPPURE se in età fertile, accettare 2 metodi efficaci di contraccezione non ormonale o accettare di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.
10. In grado di dare il consenso scritto.

Criteri di esclusione:

1. Incinta o in allattamento.
2. Intervento chirurgico maggiore o infezione grave nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio.
3. Malattia medica pericolosa per la vita o incontrollata non correlata al cancro.
4. Nausea o vomito in corso di qualsiasi gravità.
5. > Diarrea di grado 1. I partecipanti che richiedono una terapia continua con un agente antimotilità per controllare la diarrea a un livello di grado 1 o inferiore non sono autorizzati a partecipare a questo studio.
6. Malattia gastrointestinale nota o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN8237.
7. Storia di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero causare un'eccessiva sonnolenza diurna come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva.
8. Difficoltà a deglutire le capsule.
9. Incapacità di assumere nulla per bocca tranne acqua e farmaci prescritti per 2 ore prima e 1 ora dopo ogni dose di MLN8237.
10. - Ha ricevuto più di 4 precedenti regimi chemioterapici citotossici, compresi i regimi utilizzati come terapie adiuvanti o neo-adiuvanti (nelle partecipanti con carcinoma mammario metastatico, è consentito un totale di 5 precedenti regimi chemioterapici citotossici).
11. Precedente trattamento con chemioterapia ad alte dosi, definita come chemioterapia che richiede l'uso di sangue periferico o supporto di cellule staminali del midollo osseo per la ricostituzione ematopoietica.
12. Precedente trattamento con radioterapia che coinvolge ≥25% del midollo osseo ematopoieticamente attivo per la distribuzione del midollo osseo attivo negli adulti).
13. Evidenza clinica e/o radiografica di metastasi cerebrali. Tuttavia, i partecipanti che hanno una storia di metastasi del sistema nervoso centrale ma che non hanno evidenza radiografica o clinica di tumore residuo (p. es., a seguito di resezione chirurgica completa o radiochirurgia stereotassica) non sono esclusi dalla partecipazione a questo studio.
14. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500/mm^3; conta piastrinica < 100.000/mm^3.
15. Creatinina sierica >1,6 mg/dL o clearance della creatinina misurata o stimata (formula di Cockcroft-Gault) <40 mL/min
16. Bilirubina >1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN); aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 volte l'ULN e fosfatasi alcalina (ALP) >2,5 volte l'ULN. Sia l'AST che l'ALP potrebbero essere elevati fino a 5 volte l'ULN se il loro aumento potesse essere ragionevolmente attribuito alla presenza di malattia metastatica al fegato e/o alle ossa; tuttavia, l'ALT in tutte le circostanze deve essere stato <2,5 volte l'ULN.
17. Anomalie dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni considerate clinicamente significative dallo sperimentatore o prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (p. es., dimostrazione ripetuta dell'intervallo QTc > 450 millisecondi).
18. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.
19. Meno di 4 settimane tra l'ultima dose di un agente sperimentale e la prima dose di MLN8237.
20. Ammissione o prova di dipendenza o abuso di benzodiazepine e/o abuso di alcol o incapacità di limitare il consumo di alcol a non più di 1 unità standard di alcol al giorno durante lo studio e per 30 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio.
21. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e/o tempo di protrombina (PT) superiore al limite superiore del range normale.
22. Diatesi emorragica nota o anamnesi di sanguinamento anomalo.
23. Terapia in corso con un anticoagulante (ad es. aspirina, plavix, coumadin).