Un estudio clínico y farmacodinámico de fase I de MLN8237, un nuevo inhibidor de la cinasa Aurora A, en participantes con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Tienen una neoplasia maligna metastásica y/o avanzada confirmada histológica o citológicamente (incluidos los linfomas, pero excluyendo las neoplasias malignas con afectación extensa de la médula ósea, como las leucemias y el mieloma múltiple) para las cuales el tratamiento estándar no ofrece un potencial curativo o de prolongación de la vida.
2. Mayor de 18 años o más.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1.
4. Tener una supervivencia esperada de más de 3 meses desde la inscripción en el estudio.
5. Tumor radiográficamente o clínicamente evaluable.
6. Acceso venoso adecuado para la realización de la toma de muestras de sangre.
7. Recuperado de los efectos reversibles de la terapia antineoplásica previa (a excepción de la alopecia y la neuropatía de grado 1) con un mínimo de 4 semanas desde la última exposición a quimioterapia citotóxica o radioterapia y al menos 6 semanas desde la exposición a nitrosoureas o mitomicina C. Los participantes tratados con anticuerpos monoclonales completamente humanos no deben haber recibido tratamiento con dichos anticuerpos durante al menos 6 semanas, y los tratados con anticuerpos monoclonales quiméricos no deben haber recibido tratamiento con dichos anticuerpos durante al menos 4 semanas. Los participantes tratados con medicamentos de molécula pequeña no citotóxicos (p. ej., inhibidores de la tirosina quinasa, como Tarceva® [erlotinib] y agentes hormonales, como Femara® [letrozol]) no deben haber recibido tratamiento con estos medicamentos durante al menos 2 semanas antes del primer se administró una dosis de alisertib.
8. Los participantes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera apropiado e informar a cualquier pareja sexual que también deben usar un método anticonceptivo confiable desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Las participantes femeninas deben ser posmenopáusicas al menos 1 año, O estériles quirúrgicamente, O si están en edad fértil, aceptar 2 métodos anticonceptivos no hormonales efectivos, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
10. Capaz de dar su consentimiento por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Embarazada o lactando.
2. Cirugía mayor o infección grave dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Enfermedad médica potencialmente mortal o no controlada no relacionada con el cáncer.
4. Náuseas o vómitos continuos de cualquier gravedad.
5. >Diarrea de grado 1. Los participantes que requieren una terapia continua con un agente antimotilidad para controlar la diarrea a un grado 1 o un nivel inferior no pueden participar en este ensayo.
6. Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimientos gastrointestinales que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN8237.
7. Antecedentes de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
8. Dificultad para tragar cápsulas.
9. Incapacidad para tomar nada por la boca excepto agua y medicamentos recetados durante 2 horas antes y 1 hora después de cada dosis de MLN8237.
10. Recibió más de 4 regímenes quimioterapéuticos citotóxicos previos, incluidos los regímenes utilizados como terapias adyuvantes o neoadyuvantes (en participantes con cáncer de mama metastásico, se permite un total de 5 regímenes quimioterapéuticos citotóxicos previos).
11. Tratamiento previo con quimioterapia de dosis alta, definida como quimioterapia que requiere el uso de células madre de sangre periférica o de médula ósea para la reconstitución hematopoyética.
12. Tratamiento previo con radioterapia que involucre ≥25% de la médula ósea hematopoyéticamente activa para la distribución de la médula ósea activa en adultos).
13. Evidencia clínica y/o radiográfica de metástasis cerebrales. Sin embargo, los participantes que tienen antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central pero que no tienen evidencia radiográfica o clínica de tumor residual (p. ej., después de una resección quirúrgica completa o radiocirugía estereotáctica) no están excluidos de la participación en este estudio.
14. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500/mm^3; recuento de plaquetas < 100.000/mm^3.
15. Creatinina sérica >1,6 mg/dl o un aclaramiento de creatinina medido o estimado (fórmula de Cockcroft-Gault) <40 ml/min
16. Bilirrubina >1.5 veces el límite superior del rango normal (ULN); aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el ULN y fosfatasa alcalina (ALP) >2,5 veces el ULN. Tanto la AST como la ALP podrían elevarse hasta 5 veces el ULN si su elevación pudiera atribuirse razonablemente a la presencia de enfermedad metastásica en el hígado y/o en el hueso; sin embargo, la ALT en todas las circunstancias debe haber sido <2,5 veces el ULN.
17. Anomalías en el electrocardiograma de 12 derivaciones que el investigador considere clínicamente significativas o prolongación inicial del intervalo QT con corrección de frecuencia (p. ej., demostración repetida del intervalo QTc >450 milisegundos).
18. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.
19. Menos de 4 semanas entre la última dosis de un agente en investigación y la primera dosis de MLN8237.
20. Admisión o evidencia de dependencia o abuso de benzodiacepinas y/o abuso de alcohol o incapacidad para restringir el consumo de alcohol a no más de 1 unidad estándar de alcohol por día durante el estudio y durante 30 días desde la última dosis del tratamiento del estudio.
21. El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y/o el tiempo de protrombina (PT) exceden el límite superior del rango normal.
22. Diátesis hemorrágica conocida o antecedentes de sangrado anormal.
23. Terapia en curso con un anticoagulante (p. ej., aspirina, plavix, coumadin).