En fase I klinisk og farmakodynamisk undersøgelse af MLN8237, en ny Aurora A-kinasehæmmer, hos deltagere med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Har en histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk og/eller fremskreden malignitet (herunder lymfomer, men eksklusive maligniteter med omfattende knoglemarvsinvolvering såsom leukæmier og myelomatose), for hvilken standardbehandling ikke tilbyder helbredende eller livsforlængende potentiale.
2. Alder 18 år eller mere.
3. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0 eller 1.
4. Har en forventet overlevelse længere end 3 måneder fra optagelse i undersøgelsen.
5. Radiografisk eller klinisk evaluerbar tumor.
6. Egnet venøs adgang til udførelse af blodprøvetagning.
7. Genvundet fra de reversible virkninger af tidligere antineoplastisk behandling (med undtagelse af alopeci og grad 1 neuropati) med mindst 4 uger forløbet siden sidste eksponering for cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling og mindst 6 uger forløbet siden eksponering for nitrosourea eller mitomycin C. Deltagere, der er behandlet med fuldt humane monoklonale antistoffer, må ikke have modtaget behandling med sådanne antistoffer i mindst 6 uger, og de, der er behandlet med kimære monoklonale antistoffer, må ikke have modtaget behandling med sådanne antistoffer i mindst 4 uger. Deltagere behandlet med ikke-cytotoksiske småmolekylære lægemidler (f.eks. tyrosinkinasehæmmere, såsom Tarceva® [erlotinib], og hormonelle midler, såsom Femara® [letrozol]) må ikke have modtaget behandling med disse lægemidler i mindst 2 uger før den første dosis af alisertib blev givet.
8. Mandlige deltagere skal bruge en passende metode til barriereprævention og informere eventuelle seksuelle partnere om, at de også skal bruge en pålidelig præventionsmetode fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Kvindelige deltagere skal være postmenopausale i mindst 1 år, ELLER kirurgisk sterile, ELLER hvis de er i den fødedygtige alder, acceptere 2 effektive metoder til ikke-hormonel prævention eller indvillige i helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
10. Kan give skriftligt samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende.
2. Større operation eller alvorlig infektion inden for de 28 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Livstruende eller ukontrolleret medicinsk sygdom, der ikke er relateret til kræft.
4. Vedvarende kvalme eller opkastning af enhver sværhedsgrad.
5. > Grad 1 diarré. Deltagere, der har behov for løbende behandling med et antimotilitetsmiddel for at kontrollere diarré til et niveau 1 eller lavere, må ikke deltage i dette forsøg.
6. Kendt gastrointestinal sygdom eller gastrointestinale procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af MLN8237.
7. Anamnese med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom.
8. Besvær med at sluge kapsler.
9. Manglende evne til at tage noget gennem munden undtagen vand og ordineret medicin i 2 timer før og 1 time efter hver dosis af MLN8237.
10. Modtaget mere end 4 tidligere cytotoksiske kemoterapeutiske regimer, inklusive regimer brugt som adjuverende eller neo-adjuverende terapier (hos deltagere med metastatisk brystkræft er i alt 5 tidligere cytotoksiske kemoterapeutiske regimer tilladt).
11. Tidligere behandling med højdosis kemoterapi, defineret som kemoterapi, der kræver brug af perifert blod eller knoglemarvsstamcellestøtte til hæmatopoietisk rekonstitution.
12. Tidligere behandling med strålebehandling, der involverer ≥25 % af den hæmatopoietisk aktive knoglemarv til fordeling af aktiv knoglemarv hos voksne).
13. Kliniske og/eller radiografiske tegn på cerebrale metastaser. Deltagere, som har en historie med metastaser i centralnervesystemet, men som ikke har nogen radiografisk eller klinisk bevis for resterende tumor (f.eks. efter fuldstændig kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi), er ikke udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse.
14. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1500/mm^3; blodpladetal< 100.000/mm^3.
15. Serumkreatinin >1,6 mg/dL eller en målt eller estimeret (Cockcroft-Gault formel) kreatininclearance <40 ml/min.
16. Bilirubin >1,5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN); aspartataminotransferase(AST)/alaninaminotransferase(ALT) >2,5 gange ULN og alkalisk phosphatase (ALP) >2,5 gange ULN. Både AST og ALP kunne forhøjes op til 5 gange ULN, hvis deres forhøjelse med rimelighed kunne tilskrives tilstedeværelsen af ​​metastatisk sygdom til lever og/eller knogler; dog skal ALT under alle omstændigheder have været <2,5 gange ULN.
17. Abnormiteter på 12-aflednings elektrokardiogram, som undersøgeren anser for at være klinisk signifikante eller baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval >450 millisekunder).
18. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C.
19. Mindre end 4 uger mellem den sidste dosis af et forsøgsmiddel og den første dosis af MLN8237.
20. Indlæggelse eller tegn på benzodiazepinafhængighed eller misbrug og/eller alkoholmisbrug eller manglende evne til at begrænse forbruget af alkohol til højst 1 standardenhed alkohol pr. dag under undersøgelsen og i 30 dage fra den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og/eller protrombintid (PT), der overstiger den øvre grænse for normalområdet.
22. Kendt blødningsdiatese eller anamnese med unormal blødning.
23. Løbende behandling med et antikoagulant (f.eks. aspirin, plavix, coumadin).