Une étude clinique et pharmacodynamique de phase I du MLN8237, un nouvel inhibiteur de la kinase Aurora A, chez des participants atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Avoir une tumeur maligne métastatique et/ou avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement (y compris les lymphomes mais à l'exclusion des tumeurs malignes avec une atteinte étendue de la moelle osseuse telles que les leucémies et le myélome multiple) pour laquelle le traitement standard n'offre pas de potentiel curatif ou de prolongation de la vie.
2. Âgé de 18 ans ou plus.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1.
4. Avoir une survie attendue supérieure à 3 mois à compter de l'inscription à l'étude.
5. Tumeur évaluable radiographiquement ou cliniquement.
6. Accès veineux adapté pour la réalisation de prélèvements sanguins.
7. Récupéré des effets réversibles d'un traitement antinéoplasique antérieur (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 1) avec au moins 4 semaines écoulées depuis la dernière exposition à la chimiothérapie cytotoxique ou à la radiothérapie et au moins 6 semaines écoulées depuis l'exposition aux nitrosourées ou à la mitomycine C. Les participants traités avec des anticorps monoclonaux entièrement humains ne doivent pas avoir reçu de traitement avec de tels anticorps pendant au moins 6 semaines, et ceux traités avec des anticorps monoclonaux chimériques ne doivent pas avoir reçu de traitement avec de tels anticorps pendant au moins 4 semaines. Les participants traités avec des médicaments à petites molécules non cytotoxiques (par exemple, des inhibiteurs de la tyrosine kinase, tels que Tarceva® [erlotinib], et des agents hormonaux, tels que Femara® [létrozole]) ne doivent pas avoir reçu de traitement avec ces médicaments pendant au moins 2 semaines avant le premier dose d'alisertib a été administrée.
8. Les participants masculins doivent utiliser une méthode de contraception barrière appropriée et informer tout partenaire sexuel qu'il doit également utiliser une méthode de contraception fiable à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
9. Les participantes doivent être ménopausées depuis au moins 1 an, OU chirurgicalement stériles, OU si elles sont en âge de procréer, accepter 2 méthodes efficaces de contraception non hormonale ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
10. Capable de donner son consentement écrit.

Critère d'exclusion:

1. Enceinte ou allaitante.
2. Chirurgie majeure ou infection grave dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Maladie médicale potentiellement mortelle ou non contrôlée non liée au cancer.
4. Nausées ou vomissements continus de toute gravité.
5. > Diarrhée de grade 1. Les participants qui nécessitent un traitement continu avec un agent antimotilité pour contrôler la diarrhée à un niveau de grade 1 ou inférieur ne sont pas autorisés à participer à cet essai.
6. Maladie gastro-intestinale connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN8237.
7. Antécédents de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave.
8. Difficulté à avaler les gélules.
9. Incapacité de ne rien prendre par la bouche à l'exception de l'eau et des médicaments prescrits pendant 2 heures avant et 1 heure après chaque dose de MLN8237.
10. A reçu plus de 4 régimes chimiothérapeutiques cytotoxiques antérieurs, y compris des régimes utilisés comme traitements adjuvants ou néo-adjuvants (chez les participants atteints d'un cancer du sein métastatique, un total de 5 régimes chimiothérapeutiques cytotoxiques antérieurs est autorisé).
11. Traitement antérieur par chimiothérapie à haute dose, définie comme une chimiothérapie nécessitant l'utilisation de sang périphérique ou de support de cellules souches de moelle osseuse pour la reconstitution hématopoïétique.
12. Traitement antérieur par radiothérapie impliquant ≥ 25 % de la moelle osseuse hématopoïétiquement active pour la distribution de la moelle osseuse active chez l'adulte).
13. Preuve clinique et/ou radiographique de métastases cérébrales. Cependant, les participants qui ont des antécédents de métastases du système nerveux central mais qui ne présentent aucune preuve radiographique ou clinique de tumeur résiduelle (par exemple, après une résection chirurgicale complète ou une radiochirurgie stéréotaxique) ne sont pas exclus de la participation à cette étude.
14. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500/mm^3 ; numération plaquettaire< 100 000/mm^3.
15. Créatinine sérique > 1,6 mg/dL ou clairance de la créatinine mesurée ou estimée (formule de Cockcroft-Gault) < 40 ml/min
16. Bilirubine> 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (ULN); aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la LSN et phosphatase alcaline (ALP) > 2,5 fois la LSN. L'AST et l'ALP pourraient être élevées jusqu'à 5 fois la LSN si leur élévation pouvait être raisonnablement attribuée à la présence d'une maladie métastatique au foie et/ou aux os ; cependant, l'ALT dans toutes les circonstances doit avoir été < 2,5 fois la LSN.
17. Anomalies sur l'électrocardiogramme à 12 dérivations considérées par l'investigateur comme étant cliniquement significatives ou allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (par exemple, démonstration répétée de l'intervalle QTc> 450 millisecondes).
18. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C.
19. Moins de 4 semaines entre la dernière dose d'un agent expérimental et la première dose de MLN8237.
20. Admission ou preuve d'une dépendance ou d'un abus de benzodiazépines et/ou d'un abus d'alcool ou d'une incapacité à limiter la consommation d'alcool à pas plus d'une unité standard d'alcool par jour pendant l'étude et pendant 30 jours à compter de la dernière dose du traitement à l'étude.
21. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et/ou temps de prothrombine (PT) dépassant la limite supérieure de la plage normale.
22. Diathèse hémorragique connue ou antécédents de saignements anormaux.
23. Traitement en cours avec un anticoagulant (par exemple, aspirine, plavix, coumadin).