Vliv terapie simvastatinem na expresi prokoagulačních a zánětlivých markerů u srdečního selhání

Srdeční selhání je významným problémem veřejného zdraví ve Spojených státech. V Americe je více než pět milionů pacientů se srdečním selháním a tento počet roste o více než 550 000 nových případů každý rok.1 Srdeční selhání je primární diagnózou pro téměř milion hospitalizovaných každý rok a další dva miliony pacientů jsou přijímány se sekundární diagnózou srdeční selhání, což z něj činí největší náklady pro Medicare.1 Kromě toho srdeční selhání způsobuje nebo přispívá k více než 300 000 úmrtí ročně a navzdory pokrokům v léčbě zemře do 8 let 70–80 % pacientů se srdečním selháním. .1, 2 Srdeční selhání je proto jedním z, ne-li nejdůležitějším socioekonomickým zdravotním problémem 21. století.

Pacienti se srdečním selháním jsou vystaveni zvýšenému riziku tromboembolických příhod. Výsledky pitvy pacientů se srdečním selháním uvádějí 50% až 60% výskyt tromboembolických příhod.3-5 Kromě známých tromboembolických rizikových faktorů spojených se stavem srdečního selhání (jako je stáza krve ve špatně kontrahované levé komoře, endoteliální dysfunkce a neuroendokrinní aktivace) může zvýšená exprese TF také přispívat ke zvýšenému tromboembolickému riziku. Nedávné důkazy z naší laboratoře ukazují, že funkční TF prokoagulační aktivita (TF-PCA) v monocytech je významně zvýšena 2,8krát u pacientů se srdečním selháním (n=48) ve srovnání se zdravými kontrolami (n=25) (p=0,03). (Obrázek 1), zatímco přirozený inhibitor tkáňového faktoru (TFPI) nevykazoval žádný významný rozdíl.6 Subjekty se srdečním selháním byly následně sledovány až do smrti, transplantace nebo klinické příhody (tj. hospitalizace se srdečním selháním, arytmie, akutní koronární příhoda, tromboembolická příhoda, úmrtí nebo transplantace srdce). Když byly hodnoty TF-PCA rozděleny na střední hodnotu, horní 50-percentil vykazoval trend ke zvýšené mortalitě (p=0,06) s významným nárůstem klinických příhod (p=0,04). ve srovnání s nižším 50-percentilem (obrázek 2).

Předpokládá se, že zvýšená exprese TF hraje integrální roli v intravaskulární koagulaci pozorované u onemocnění koronárních tepen.7-9 Lidské aterosklerotické plaky jsou vysoce trombogenní a vykazují vysoké hladiny antigenu TF a funkční prokoagulační aktivitu TF.10-15 Antigen TF je navíc vyšší u plaků od pacientů s infarktem myokardu a nestabilní anginou pectoris než u pacientů se stabilní anginou pectoris.15 Nedávné důkazy také ukazují, že lokální inhibice TF pomocí TFPI snižuje trombogenicitu narušených lidských aterosklerotických plátů.16 Tato data podporují, že zvýšená exprese TF může zprostředkovat zvýšené riziko tromboembolických příhod.

Simvastatin, antilipidemikum typu inhibitoru HMG-CoA reduktázy, snižuje expresi monocytární TF in vitro a ex vivo.17-20 V monocytech odebraných od zdravých dobrovolníků i hyperlipidemických pacientů a stimulovaných LPS (silný induktor TF) in vitro inhibuje simvastatin expresi monocytární TF v závislosti na dávce.17 V modelu in vivo vykazovali hyperlipidemičtí pacienti užívající simvastatin významný pokles TF-Ag a TF-PCA oproti výchozí hodnotě (průměrné snížení 68 % a 61 %, v tomto pořadí), zatímco tyto parametry TF zůstaly nezměněny ve skupině s placebem (p=0,0002 ).18 Není známo, zda simvastatin také snižuje expresi TF při srdečním selhání.

Klinické studie simvastatinu a dalších statinů se většinou omezily na jejich hypolipidemický účinek. Důkazy však také naznačují, že zlepšují výsledky u srdečního selhání. V post-hoc analýze Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) simvastatin v dávce 20-40 mg denně u pacientů s ischemickou chorobou srdeční významně snížil výskyt srdečního selhání (snížení relativního rizika 21,7 %, p<0,015) a mortalitu na srdeční selhání (snížení relativního rizika 37 %, p=0,014).21 Simvastatin také vykazoval nevýznamný trend ve snižování počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Analýza dat ze studie PRAISE ukázala 62% snížení rizika úmrtí u pacientů léčených statiny, nezávisle na hladinách cholesterolu při jejich léčbě.22 Studie OMPTIMAAL také prokázala zlepšení přežití pacientů se srdečním selháním při léčbě statiny.23 V kohortové studii Horwiche et al bylo užívání statinů spojeno se snížením rizika transplantace srdce nebo úmrtí, opět bez ohledu na hladiny cholesterolu.24 Tyto výsledky naznačují, že léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy má prospěšný účinek, přesahující ten, který by se očekával od jejich schopnosti měnit hladiny lipidů v plazmě.

Byly identifikovány dvě odlišné společné alely genu pro tkáňový faktor, označené - 1208 D a - 1208 I.25 Dva haplotypy měly zhruba stejné frekvence ve vzorku 2354 jedinců.25 Existují protichůdné údaje o účinku alel na expresi TF, přičemž jedna studie prokázala sníženou plazmatickou TF a snížené riziko žilní trombózy, když je přítomen haplotyp - 1208 D.25 Jiné studie ukázaly, že přítomnost haplotypu - 1208 D vede k vyšší buněčné expresi TF.26, 27 Vliv polymorfismů na účinnost statinů při snižování TF není znám, stejně jako jejich klinický dopad na srdeční selhání.

Řada prozánětlivých cytokinů je zvýšena při srdečním selhání. Důkazy z naší laboratoře ukázaly, že hladiny interleukinu-6 (IL-6) byly 75 pg/ml u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II-IV ve srovnání s 0,4 pg/ml u zdravých dobrovolníků (p=0,002).28 Jiní našli podobná zvýšení a ukázali, že zvýšené koncentrace IL-6 jsou nezávislým prediktorem zhoršení srdečního selhání a nežádoucích příhod.29-34 Bylo prokázáno, že statiny snižují expresi IL-6 in vitro, u pacientů s onemocněním koronárních tepen au diabetu.35-40 Další zánětlivé cytokiny, jako je poměr IL-1/10 a tkáňový nekrotický faktor (TNF), se také podílejí na prokoagulačních stavech a jsou potenciálními cíli terapie statiny.29, 31, 33 Jaký vliv mají statiny na zvýšení IL-6 a dalších cytokinů u srdečního selhání a jaký vliv má jejich snížení pomocí statinů na výsledky, není známo.

Náš navrhovaný výzkum bude zkoumat, zda léčba simvastatinem mění expresi a aktivitu monocytární TF, zda polymorfismy v genu TF mění terapeutický účinek a jaký vliv má léčba na zánětlivé markery u srdečního selhání. Výsledky této studie mohou pomoci při přizpůsobení terapie statiny specifickým charakteristikám, jako je zánětlivý stav, pacientů se srdečním selháním. Pokud léčba simvastatinem významně snižuje expresi TF, může to snížit riziko tromboembolických příhod u pacientů se srdečním selháním, a tím snížit mortalitu a morbiditu. Pokud se účinek léčby liší podle genotypu TF, může to definovat identifikovatelnou populaci, u které může být léčba statiny přínosnější než u populace jako celku.