Simvastatiinihoidon vaikutus prokoagulantti- ja tulehdusmarkkerien ilmentymiseen sydämen vajaatoiminnassa

Sydämen vajaatoiminta on merkittävä kansanterveysongelma Yhdysvalloissa. Amerikassa on yli viisi miljoonaa sydämen vajaatoimintapotilasta, ja tämä määrä kasvaa yli 550 000 uudella tapauksella joka vuosi.1 Sydämen vajaatoiminta on ensisijainen diagnoosi lähes miljoonassa sairaalahoidossa vuodessa, ja vielä kaksi miljoonaa potilasta otetaan toissijaisella diagnoosilla sydämen vajaatoiminta, mikä tekee siitä Medicaren suurimman yksittäisen kulun.1 Lisäksi sydämen vajaatoiminta aiheuttaa yli 300 000 kuolemantapausta vuodessa tai myötävaikuttaa niihin, ja hoidon edistymisestä huolimatta 70–80 % sydämen vajaatoimintapotilaista kuolee 8 vuoden kuluessa. .1, 2 Siksi sydämen vajaatoiminta on yksi ellei tärkeimmistä sosioekonomisista terveysongelmista 2000-luvulla.

Sydämen vajaatoimintapotilailla on lisääntynyt tromboembolisten tapahtumien riski. Sydämen vajaatoimintapotilaiden ruumiinavaustulokset raportoivat 50–60 prosentin tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuuden.3-5 Sydämen vajaatoimintatilaan liittyvien tunnettujen tromboembolisten riskitekijöiden (kuten huonosti supistuvassa vasemmassa kammiossa, endoteelin toimintahäiriö ja neuroendokriininen aktivaatio) lisäksi kohonnut TF:n ilmentyminen voi myös edistää tromboembolisen riskin lisääntymistä. Viimeaikaiset todisteet laboratoriostamme osoittavat, että funktionaalinen TF-prokoagulanttiaktiivisuus (TF-PCA) monosyyteissä lisääntyy merkittävästi 2,8-kertaisesti sydämen vajaatoimintapotilailla (n=48) verrattuna terveisiin kontrolleihin (n=25) (p=0,03). (Kuvio 1), kun taas luonnollinen inhibiittori kudostekijäreitin estäjä (TFPI) ei osoittanut merkittävää eroa.6 Sydämen vajaatoimintapotilaita seurattiin myöhemmin kuolemaan, siirtoon tai kliiniseen tapahtumaan (ts. sydämen vajaatoiminta, sairaalahoito, rytmihäiriö, akuutti sepelvaltimotapahtuma, tromboembolinen tapahtuma, kuolema tai sydämensiirto). Kun TF-PCA-arvot jaettiin mediaaniin, ylempi 50-persentiili osoitti kuolleisuuden lisääntymistä (p = 0,06) ja kliinisten tapahtumien merkittävää lisääntymistä (p = 0,04). verrattuna alempaan 50-prosenttiseen (kuva 2).

Kohonneen TF:n ilmentymisen uskotaan olevan olennainen rooli suonensisäisessä koagulaatiossa, joka havaitaan sepelvaltimotaudissa.7-9 Ihmisen ateroskleroottiset plakit ovat erittäin trombogeenisiä, ja niissä on korkea TF-antigeenitaso ja toiminnallinen TF-prokoagulanttiaktiivisuus.10-15 Lisäksi TF-antigeeni on korkeampi sydäninfarktipotilaiden ja epästabiilin angina pectoris -potilaiden plakeissa kuin potilailla, joilla on stabiili angina pectoris. Viimeaikaiset todisteet osoittavat myös, että paikallinen TF:n esto TFPI:llä vähentää häiriintyneiden ihmisen ateroskleroottisten plakkien trombogeenisyyttä.16 Nämä tiedot tukevat sitä, että lisääntynyt TF:n ilmentyminen voi välittää lisääntynyttä tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Simvastatiinin, HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittorin tyyppisen lipideemisen aineen, on osoitettu vähentävän monosyyttien TF-ilmentymistä in vitro ja ex vivo.17-20 Sekä terveiltä vapaaehtoisilta että hyperlipidemiapotilailta kerätyissä monosyyteissä, joita on stimuloitu LPS:llä (voimakas TF:n indusoija) in vitro, simvastatiini estää monosyyttien TF:n ilmentymisen annoksesta riippuvalla tavalla. In vivo -mallissa simvastatiinia saaneiden hyperlipideemisten potilaiden TF-Ag- ja TF-PCA-arvot vähenivät merkittävästi lähtötasosta (keskimääräinen lasku 68 % ja 61 %, vastaavasti), kun taas nämä TF-parametrit pysyivät ennallaan lumeryhmässä (p=0,0002). ).18 Ei tiedetä, vähentääkö simvastatiini myös TF:n ilmentymistä sydämen vajaatoiminnassa.

Simvastatiinin ja muiden statiinien kliiniset tutkimukset ovat enimmäkseen rajoittuneet niiden lipidejä alentaviin vaikutuksiin. Todisteet viittaavat kuitenkin myös siihen, että ne parantavat tuloksia sydämen vajaatoiminnassa. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) -tutkimuksen post-hoc-analyysissä simvastatiini 20-40 mg päivässä sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla vähensi merkittävästi sydämen vajaatoiminnan ilmaantumista (suhteellinen riskin lasku 21,7 %, p < 0,015) ja sydämen vajaatoimintakuolleisuutta. (suhteellinen riskin pieneneminen 37 %, p=0,014).21 Simvastatiini osoitti myös merkityksetöntä suuntausta sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitojen vähenemiseen. PRAISE-tutkimuksen tietojen analyysi osoitti, että statiineilla hoidetuilla potilailla kuolinriski pieneni 62 %, riippumatta heidän hoidonaikaisista kolesterolitasoistaan. OMPTIMAAL-tutkimus osoitti myös statiinihoitoa saaneiden sydämen vajaatoimintapotilaiden eloonjäämisajan paranemisen.23 Horwichin ym. kohorttitutkimuksessa statiinien käyttö yhdistettiin sydämensiirron tai kuoleman riskin pienenemiseen, jälleen ottamatta huomioon kolesterolitasoja.24 Nämä tulokset viittaavat siihen, että hoidolla HMG-CoA-reduktaasin estäjillä on suotuisa vaikutus, joka on suurempi kuin mitä voitaisiin odottaa niiden kyvystä muuttaa plasman lipiditasoja.

Kudostekijägeenin kaksi erillistä yhteistä alleelia, nimetty - 1208 D ja - 1208 I, on tunnistettu.25 Näillä kahdella haplotyypillä oli suunnilleen yhtä suuri esiintymistiheys 2354 yksilön otoksessa.25 Alleelien vaikutuksesta TF-ilmentymiseen on ristiriitaisia ​​tietoja, ja yksi tutkimus osoitti alentunutta plasman TF:ää ja laskimotromboosin riskiä, ​​kun -1208 D -haplotyyppi on läsnä.25 Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että -1208 D haplotyypin läsnäolo johtaa TF:n korkeampaan ekspressioon soluissa.26, 27 Polymorfismien vaikutusta statiinien tehoon TF:n alentamisessa ei tunneta, kuten ei myöskään niiden kliinistä vaikutusta sydämen vajaatoimintaan.

Useat tulehdusta edistävät sytokiinit ovat kohonneet sydämen vajaatoiminnassa. Laboratoriostamme saadut todisteet osoittivat, että interleukiini-6 (IL-6) -tasot olivat 75 pg/ml NYHA-luokan II-IV sydämen vajaatoimintapotilailla verrattuna 0,4 pg/ml terveiden vapaaehtoisten (p=0,002).28 Toiset ovat havainneet samanlaisia ​​nousuja ja osoittaneet kohonneiden IL-6-pitoisuuksien olevan riippumaton sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ja haittatapahtumien ennustaja.29-34 Statiinien on osoitettu vähentävän IL-6:n ilmentymistä in vitro, sepelvaltimotautipotilailla ja diabetespotilailla.35-40 Myös muut tulehdukselliset sytokiinit, kuten IL-1/10-suhde ja kudosnekroositekijä (TNF), ovat osallisena prokoagulanttitiloissa, ja ne ovat mahdollisia statiinihoidon kohteita.29, 31, 33 Mitä vaikutuksia statiinilla on IL-6:n ja muiden sytokiinien nousuun sydämen vajaatoiminnassa ja mitä vaikutusta niiden vähentämisellä statiineilla on tuloksiin, ei tiedetä.

Ehdotetussa tutkimuksessamme selvitetään, muuttaako simvastatiinihoito monosyytti-TF:n ilmentymistä ja aktiivisuutta, muuttavatko TF-geenin polymorfismit terapeuttista vaikutusta ja mikä vaikutus hoidolla on sydämen vajaatoiminnan tulehdusmarkkereihin. Tämän tutkimuksen tulokset voivat auttaa räätälöimään statiinihoitoa sydämen vajaatoimintapotilaiden erityispiirteisiin, kuten tulehdustilaan. Jos simvastatiinihoito vähentää merkittävästi TF:n ilmentymistä, tämä voi vähentää tromboembolisten tapahtumien riskiä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, mikä vähentää kuolleisuutta ja sairastuvuutta. Jos hoidon vaikutus vaihtelee TF-genotyypin mukaan, tämä voi määrittää tunnistettavan populaation, jossa statiinihoito voi olla hyödyllisempää kuin koko populaatio.