Het effect van simvastatinetherapie op de expressie van procoagulantia en ontstekingsmarkers bij hartfalen

Hartfalen is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid in de Verenigde Staten. Er zijn meer dan vijf miljoen hartfalenpatiënten in Amerika en dit aantal groeit elk jaar met meer dan 550.000 nieuwe gevallen.1 Hartfalen is de primaire diagnose voor bijna een miljoen ziekenhuisopnames per jaar en nog eens twee miljoen patiënten worden opgenomen met een secundaire diagnose van hartfalen. hartfalen, waardoor het de grootste kostenpost voor Medicare is.1 Bovendien veroorzaakt of draagt ​​hartfalen bij tot meer dan 300.000 sterfgevallen per jaar en, ondanks de vooruitgang in de behandeling, zal 70-80% van de patiënten met hartfalen binnen 8 jaar overlijden .1, 2 Daarom is hartfalen een van de, zo niet de belangrijkste sociaaleconomische gezondheidsproblemen van de 21e eeuw.

Patiënten met hartfalen lopen een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen. Autopsieresultaten van patiënten met hartfalen melden een incidentie van 50% tot 60% van trombo-embolische voorvallen.3-5 Naast bekende trombo-embolische risicofactoren die verband houden met hartfalen (zoals bloedstasis in een slecht samentrekkende linkerventrikel, endotheliale disfunctie en neuro-endocriene activatie), kan verhoogde TF-expressie ook bijdragen aan een verhoogd trombo-embolisch risico. Recent bewijs uit ons laboratorium toont aan dat functionele TF-procoagulante activiteit (TF-PCA) in monocyten significant 2,8 keer zo hoog is bij patiënten met hartfalen (n=48) in vergelijking met gezonde controles (n=25) (p=0,03) (Figuur 1), terwijl de natuurlijke inhibitor tissue factor pathway inhibitor (TFPI) geen significant verschil liet zien.6 De proefpersonen met hartfalen werden vervolgens gevolgd tot overlijden, transplantatie of klinische gebeurtenis (d.w.z. ziekenhuisopname voor hartfalen, aritmie, acuut coronair voorval, trombo-embolisch voorval, overlijden of harttransplantatie). Wanneer de TF-PCA-waarden bij de mediaan werden gedeeld, vertoonde het bovenste 50-percentiel een trend in de richting van verhoogde mortaliteit (p=0,06) met een significante toename van klinische gebeurtenissen (p=0,04) vergeleken met het onderste 50-percentiel (Figuur 2).

Aangenomen wordt dat verhoogde TF-expressie een integrale rol speelt bij intravasculaire coagulatie die wordt waargenomen bij coronaire hartziekte.7-9 Menselijke atherosclerotische plaques zijn sterk trombogeen en vertonen hoge niveaus van TF-antigeen en functionele TF-bevorderende activiteit.10-15 Bovendien is TF-antigeen hoger in plaques van patiënten met een myocardinfarct en instabiele angina pectoris dan in patiënten met stabiele angina pectoris.15 Recent bewijs toont ook aan dat lokale TF-remming door TFPI de trombogeniciteit van verstoorde menselijke atherosclerotische plaques vermindert.16 Deze gegevens ondersteunen dat verhoogde TF-expressie een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen kan mediëren.

Van simvastatine, een antilipidemisch middel van het type HMG-CoA-reductaseremmer, is aangetoond dat het de TF-expressie van monocyten in vitro en ex vivo verlaagt.17-20 In monocyten verzameld van zowel gezonde vrijwilligers als hyperlipidemische patiënten en gestimuleerd met LPS (een krachtige inductor van TF) in vitro, remt simvastatine monocyt TF-expressie op een dosisafhankelijke manier.17 In een in vivo model vertoonden hyperlipidemische patiënten die simvastatine kregen een significante afname in TF-Ag en TF-PCA ten opzichte van baseline (gemiddelde afname respectievelijk 68% en 61%), terwijl deze TF-parameters onveranderd bleven in de placebogroep (p=0,0002). ).18 Of simvastatine ook de TF-expressie bij hartfalen verlaagt, is niet bekend.

Klinische studies met simvastatine en andere statines zijn meestal beperkt gebleven tot hun lipidenverlagende effecten. Er zijn echter ook aanwijzingen dat ze de resultaten bij hartfalen verbeteren. In een post-hoc analyse van de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) verminderde simvastatine 20-40 mg per dag bij patiënten met coronaire hartziekte significant het optreden van hartfalen (relatieve risicoreductie 21,7%, p<0,015) en mortaliteit door hartfalen. (relatieve risicoreductie 37%, p=0,014).21 Simvastatine vertoonde ook een niet-significante trend in afnemende ziekenhuisopnames voor hartfalen. Een analyse van gegevens uit de PRAISE-studie toonde een afname van 62% in het risico op overlijden bij patiënten die werden behandeld met statines, onafhankelijk van hun cholesterolgehalte tijdens de behandeling.22 De OMPTIMAAL-studie toonde ook een verbetering in overleving van hartfalenpatiënten met statinetherapie.23 In een cohortstudie van Horwich et al. werd het gebruik van statines in verband gebracht met een vermindering van het risico op harttransplantatie of overlijden, opnieuw ongeacht het cholesterolgehalte.24 Deze resultaten suggereren dat behandeling met HMG-CoA-reductaseremmers een gunstig effect heeft, dat verder gaat dan verwacht zou worden op grond van hun vermogen om plasmalipidenniveaus te veranderen.

Er zijn twee verschillende gemeenschappelijke allelen van het weefselfactorgen geïdentificeerd, genaamd - 1208 D en - 1208 I.25 De twee haplotypes hadden ongeveer gelijke frequenties in een steekproef van 2354 individuen.25 Er zijn tegenstrijdige gegevens over het effect van de allelen op TF-expressie, waarbij één onderzoek een verlaagde plasma-TF en een verminderd risico op veneuze trombose aantoonde wanneer het -1208 D-haplotype aanwezig is.25 Andere studies hebben aangetoond dat de aanwezigheid van het -1208 D haplotype resulteert in een hogere cellulaire expressie van TF.26, 27 Het effect van polymorfismen op de werkzaamheid van statines bij het verlagen van TF is onbekend, evenals hun klinische impact bij hartfalen.

Een aantal pro-inflammatoire cytokines is verhoogd bij hartfalen. Bewijs uit ons laboratorium toonde aan dat de niveaus van interleukine-6 ​​(IL-6) 75 pg/ml waren bij NYHA klasse II-IV patiënten met hartfalen, vergeleken met 0,4 pg/ml bij gezonde vrijwilligers (p=0,002).28 Anderen hebben vergelijkbare verhogingen gevonden en hebben aangetoond dat verhoogde IL-6-concentraties een onafhankelijke voorspeller zijn van verergering van hartfalen en bijwerkingen.29-34 Van statines is aangetoond dat ze de expressie van IL-6 in vitro verminderen, bij patiënten met coronaire hartziekte en bij diabetes.35-40 Andere inflammatoire cytokines, zoals de IL-1/10-ratio en tissue necrosis factor (TNF), zijn ook betrokken bij procoagulantia en zijn potentiële doelwitten van statinetherapie.29, 31, 33 Welk effect statines hebben op de verhoging van IL-6 en andere cytokines bij hartfalen en welke impact vermindering ervan met statines heeft op de uitkomsten is onbekend.

Ons voorgestelde onderzoek zal nagaan of behandeling met simvastatine de expressie en activiteit van monocyt TF verandert, of polymorfismen in het TF-gen het therapeutische effect veranderen en welk effect de behandeling heeft op inflammatoire markers bij hartfalen. De resultaten van deze studie kunnen helpen bij het afstemmen van statinetherapie op specifieke kenmerken, zoals inflammatoire toestand, van patiënten met hartfalen. Als behandeling met simvastatine de TF-expressie significant verlaagt, kan dit het risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met hartfalen verminderen, waardoor mortaliteit en morbiditeit worden verminderd. Als het behandelingseffect varieert op basis van het TF-genotype, kan dit een identificeerbare populatie definiëren bij wie statinetherapie gunstiger kan zijn dan de populatie als geheel.