Studie Vorinostatu (MK-0683) nebo placeba v kombinaci s bortezomibem u účastníků s mnohočetným myelomem (MK-0683-088 AMN)

Studie účinnosti a bezpečnosti bortezomibu podávaného v kombinaci s vorinostatem u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Histonové deacetylázy (HDAC) usnadňují genovou transkripci modulací odvíjení chromatinu. Funkce HDAC je dysregulována u hematologických a solidních malignit a tato dysregulace může vést k nadměrné expresi onkogenů. Inhibice HDAC tedy může vést k protirakovinným účinkům. Inhibitory HDAC, jako je vorinostat, představují novou třídu protinádorových činidel, která mají schopnost indukovat antiproliferativní účinky včetně cyto-diferenciace, zastavení růstu buněčného cyklu nebo apoptózy v různých rakovinných buněčných liniích. Několik studií zkoumalo in vitro antimyelomovou aktivitu vorinostatu v kombinaci s bortezomibem a prokázalo, že vorinostat může působit synergicky s bortezomibem při modulaci růstu nádorových buněk. Mitsiades et al prokázali, že vorinostat zvyšuje citlivost bortezomibu. Pei et al zjistili, že expozice buněčných linií lidského mnohočetného myelomu a buněk mnohočetného myelomu pocházejících z pacientů působení bortezomibu a vorinostatu vedla k synergickým interakcím v důsledku: (1) Přerušení NF-kB a souvisejících signálních drah (JNK, XIAP, Mcl -1, atd.) (2) Inhibice Hsp90 (3) Vyvolání stresového signálu ER a (4) acetylace Dyneinu/narušení agresivní funkce/tvorby, záchrana pro ubikvitinované proteiny. Kromě toho bylo také pozorováno výrazné zvýšení mitochondriálního poškození, aktivace kaspázy a apoptózy. Bortezomib je indikován k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem. Byly provedeny dvě studie fáze I s rozsahem dávek režimu kombinujícího vorinostat a bortezomib u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem v konečném stádiu. Do těchto studií bylo zařazeno celkem 57 pacientů. V těchto studiích vedlo podávání vorinostatu se standardními dávkami bortezomibu k odpovědi u 20/45 (44 %) hodnotitelných pacientů (Weber et al 2007, Badros et al 2007). Účelem této studie je definitivně zhodnotit klinickou aktivitu vorinostatu v kombinaci s bortezomibem hospitalizovaným pacientům s mnohočetným myelomem.