다발성 골수종(MK-0683-088 AMN) 참가자를 대상으로 보르테조밉과 병용한 보리노스타트(MK-0683) 또는 위약 연구

재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 vorinostat와 병용 투여된 bortezomib의 효능 및 안전성 연구. HDAC(Histone deacetylases)는 염색질의 풀림을 조절하여 유전자 전사를 촉진합니다. HDAC 기능은 혈액 및 고형 악성 종양에서 조절 장애가 있으며 이러한 조절 장애는 종양 유전자의 과발현을 초래할 수 있습니다. 따라서 HDAC를 억제하면 항암 효과가 나타날 수 있습니다. vorinostat와 같은 HDAC 억제제는 다양한 암 세포주에서 세포 분화, 세포 주기 성장 정지 또는 세포 사멸을 비롯한 항증식 효과를 유도할 수 있는 새로운 종류의 항종양제를 대표합니다. 여러 연구에서 보르테조밉과 병용한 보리노스타트의 시험관 내 항골수종 활성을 조사했으며 보리노스타트가 종양 세포 성장을 조절하기 위해 보르테조밉과 상승적으로 작용할 수 있음을 입증했습니다. Mitsiades 등은 vorinostat가 bortezomib의 민감도를 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. Pei 등은 인간 다발성 골수종 세포주 및 환자 유래 다발성 골수종 세포를 보르테조밉 및 보리노스타트에 노출시키면 다음과 같은 결과로 시너지 상호작용이 일어난다는 것을 발견했습니다. (1) NF-kB 및 관련 신호 경로(JNK, XIAP, Mcl -1 등) (2) Hsp90의 억제 (3) ER 스트레스 신호 유도 및 (4) Dynein의 아세틸화/응집체 기능의 붕괴/형성, 유비퀴틴화된 단백질의 회수. 또한 미토콘드리아 손상, 카스파제 활성화 및 세포사멸의 현저한 증가도 관찰되었습니다. Bortezomib은 다발성 골수종 환자의 치료에 사용됩니다. 재발성 및 말기 불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 vorinostat와 bortezomib을 병용하는 요법에 대한 2개의 1상 용량 범위 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 총 57명의 환자가 등록되었습니다. 이 연구에서, 표준 용량의 보르테조밉과 함께 보리노스타트를 투여하면 20/45(44%)의 평가 가능한 환자에서 반응이 나타났습니다(Weber et al 2007, Badros et al 2007). 본 연구의 목적은 다발성 골수종 환자에서 보르테조밉과 병용한 보리노스타트의 임상 활성을 명확하게 평가하는 것입니다.