Undersøgelse af Vorinostat (MK-0683) eller placebo, i kombination med Bortezomib hos deltagere med myelomatose (MK-0683-088 AMN)

Undersøgelse af virkningen og sikkerheden af ​​bortezomib administreret i kombination med vorinostat hos patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose. Histon-deacetylaser (HDAC) letter gentranskription ved at modulere afviklingen af ​​kromatin. HDAC-funktionen er dysreguleret i hæmatologiske og solide maligniteter, og denne dysregulering kan resultere i overekspression af onkogener. Hæmning af HDAC'er kan således resultere i anti-cancer-effekter. HDAC-hæmmere, som vorinostat, repræsenterer en ny klasse af antitumormidler, der har evnen til at inducere antiproliferative virkninger, herunder cytodifferentiering, cellecyklusvækststop eller apoptose i forskellige cancercellelinjer. Adskillige undersøgelser har undersøgt in vitro antimyelomaktiviteten af ​​vorinostat i kombination med bortezomib og har vist, at vorinostat kan virke synergistisk med bortezomib for at modulere tumorcellevækst. Mitsiades et al har vist, at vorinostat øger følsomheden af ​​bortezomib. Pei et al fandt ud af, at eksponering af humane myelomatose-cellelinjer og patientafledte myelomceller for bortezomib og vorinostat resulterede i synergistiske interaktioner som et resultat af: (1) Afbrydelse af NF-kB og relaterede signalveje (JNK, XIAP, Mcl -1, etc.) (2) Inhibering af Hsp90 (3) Induktion af ER-stresssignal og (4) acetylering af Dynein/afbrydelse af aggresomfunktion/dannelse, redning for ubiquitinerede proteiner. Derudover blev der også observeret en markant stigning i mitokondriel skade, caspaseaktivering og apoptose. Bortezomib er indiceret til behandling af patienter med myelomatose. To fase I-dosisvarierende undersøgelser af et regime, der kombinerer vorinostat og bortezomib blandt patienter med recidiverende såvel som sidste stadie, refraktært myelomatose er blevet udført. Disse undersøgelser inkluderede i alt 57 patienter. I disse undersøgelser resulterede administration af vorinostat med standarddoser af bortezomib i respons hos 20/45 (44%) evaluerbare patienter (Weber et al 2007, Badros et al 2007). Formålet med denne undersøgelse er endeligt at evaluere den kliniske aktivitet af vorinostat i kombination med bortezomib indlagte patienter med myelomatose.