多発性骨髄腫の参加者を対象としたボリノスタット (MK-0683) またはプラセボとボルテゾミブの併用研究 (MK-0683-088 AMN)

再発または難治性の多発性骨髄腫患者を対象に、ボリノスタットと併用して投与されたボルテゾミブの有効性と安全性に関する研究。 ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) は、クロマチンのアンコイルを調節することによって遺伝子転写を促進します。 HDAC 機能は血液悪性腫瘍や固形悪性腫瘍では調節不全であり、この調節不全によりがん遺伝子の過剰発現が生じる可能性があります。 したがって、HDAC の阻害は抗癌効果をもたらす可能性があります。 ボリノスタットのような HDAC 阻害剤は、さまざまながん細胞株において細胞分化、細胞周期成長停止、アポトーシスなどの抗増殖効果を誘導する能力を持つ新しいクラスの抗腫瘍剤です。 いくつかの研究で、ボルテゾミブと組み合わせたボリノスタットの in vitro 抗骨髄腫活性が調査され、ボリノスタットがボルテゾミブと相乗的に作用して腫瘍細胞の増殖を調節する可能性があることが実証されています。 Mitsiadesらは、ボリノスタットがボルテゾミブの感受性を高めることを示した。 Peiらは、ヒト多発性骨髄腫細胞株および患者由来の多発性骨髄腫細胞をボルテゾミブおよびボリノスタットに曝露すると、以下の結果として相乗的相互作用が生じることを発見した: (1) NF-κBおよび関連シグナル伝達経路(JNK、XIAP、Mcl)の遮断-1など) (2) Hsp90の阻害 (3) ERストレスシグナルの誘導、および (4) ダイニンのアセチル化/アグリソーム機能の破壊/形成、ユビキチン化タンパク質のサルベージ。 さらに、ミトコンドリア損傷、カスパーゼ活性化、およびアポトーシスの顕著な増加も観察されました。 ボルテゾミブは、多発性骨髄腫患者の治療に適応されています。 再発性および末期の難治性多発性骨髄腫患者を対象とした、ボリノスタットとボルテゾミブを併用するレジメンに関する 2 つの第 I 相用量範囲研究が実施されました。 これらの研究には合計 57 人の患者が登録されました。 これらの研究では、ボリノスタットと標準用量のボルテゾミブの投与により、評価可能な患者 45 人中 20 人 (44%) で反応が得られました (Weber et al 2007、Badros et al 2007)。 本研究の目的は、多発性骨髄腫の入院患者に対するボリノスタットとボルテゾミブの併用の臨床活性を最終的に評価することです。