Studie av Vorinostat (MK-0683) eller placebo, i kombination med Bortezomib hos deltagare med multipelt myelom (MK-0683-088 AMN)

Studie av effekt och säkerhet av bortezomib administrerat i kombination med vorinostat hos patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom. Histondeacetylaser (HDAC) underlättar gentranskription genom att modulera upprullningen av kromatin. HDAC-funktionen är dysreglerad vid hematologiska och solida maligniteter, och denna dysreglering kan resultera i överuttryck av onkogener. Således kan hämning av HDAC resultera i anti-cancereffekter. HDAC-hämmare, som vorinostat, representerar en ny klass av antitumörmedel som har förmågan att inducera antiproliferativa effekter inklusive cytodifferentiering, cellcykeltillväxtstopp eller apoptos i olika cancercellinjer. Flera studier har undersökt in vitro antimyelomaktiviteten hos vorinostat i kombination med bortezomib och har visat att vorinostat kan verka synergistiskt med bortezomib för att modulera tumörcelltillväxt. Mitsiades et al har visat att vorinostat ökar känsligheten för bortezomib. Pei et al fann att exponering av humana multipelt myelomcellinjer och patienthärledda multipelt myelomceller för bortezomib och vorinostat resulterade i synergistiska interaktioner som ett resultat av: (1) Avbrott av NF-kB och relaterade signalvägar (JNK, XIAP, Mcl -1, etc.) (2) Inhibering av Hsp90 (3) Induktion av ER-stresssignal och (4) acetylering av Dynein/störning av aggresomfunktion/bildning, räddning för ubiquitinerade proteiner. Dessutom observerades en markant ökning av mitokondriell skada, kaspasaktivering och apoptos. Bortezomib är indicerat för behandling av patienter med multipelt myelom. Två fas I-studier med dosintervall av en behandlingsregim som kombinerar vorinostat och bortezomib bland patienter med såväl återfall som i slutstadiet, refraktärt multipelt myelom har utförts. Dessa studier inkluderade totalt 57 patienter. I dessa studier resulterade administrering av vorinostat med standarddoser av bortezomib i svar hos 20/45 (44 %) utvärderbara patienter (Weber et al 2007, Badros et al 2007). Syftet med denna studie är att definitivt utvärdera den kliniska aktiviteten av vorinostat i kombination med bortezomib sluten patienter med multipelt myelom.