Studie zu Vorinostat (MK-0683) oder Placebo in Kombination mit Bortezomib bei Teilnehmern mit multiplem Myelom (MK-0683-088 AMN)

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib in Kombination mit Vorinostat bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Histon-Deacetylasen (HDAC) erleichtern die Gentranskription, indem sie die Entfaltung des Chromatins modulieren. Die HDAC-Funktion ist bei hämatologischen und soliden Malignomen fehlreguliert, und diese Fehlregulation kann zu einer Überexpression von Onkogenen führen. Daher kann die Hemmung von HDACs zu krebshemmenden Wirkungen führen. HDAC-Inhibitoren wie Vorinostat stellen eine neue Klasse von Antitumormitteln dar, die in verschiedenen Krebszelllinien antiproliferative Wirkungen wie Zytodifferenzierung, Stillstand des Zellzykluswachstums oder Apoptose hervorrufen können. Mehrere Studien haben die In-vitro-Antimyelomaktivität von Vorinostat in Kombination mit Bortezomib untersucht und gezeigt, dass Vorinostat synergistisch mit Bortezomib wirken und das Tumorzellwachstum modulieren kann. Mitsiades et al. haben gezeigt, dass Vorinostat die Empfindlichkeit von Bortezomib erhöht. Pei et al. fanden heraus, dass die Exposition menschlicher multipler Myelomzelllinien und von Patienten stammender multipler Myelomzellen gegenüber Bortezomib und Vorinostat zu synergistischen Wechselwirkungen führte, und zwar als Ergebnis von: (1) Unterbrechung von NF-kB und verwandten Signalwegen (JNK, XIAP, Mcl -1 usw.) (2) Hemmung von Hsp90, (3) Induktion des ER-Stresssignals und (4) Acetylierung von Dynein/Störung der Aggresomenfunktion/-bildung, Rettung ubiquitinierter Proteine. Darüber hinaus wurde auch ein deutlicher Anstieg der mitochondrialen Schädigung, der Caspase-Aktivierung und der Apoptose beobachtet. Bortezomib ist zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert. Es wurden zwei Phase-I-Studien zur Dosisfindung einer Kombination aus Vorinostat und Bortezomib bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom im Endstadium durchgeführt. An diesen Studien nahmen insgesamt 57 Patienten teil. In diesen Studien führte die Verabreichung von Vorinostat mit Standarddosen von Bortezomib bei 20/45 (44 %) auswertbaren Patienten zu Reaktionen (Weber et al. 2007, Badros et al. 2007). Der Zweck der vorliegenden Studie besteht darin, die klinische Aktivität von Vorinostat in Kombination mit Bortezomib bei stationären Patienten mit multiplem Myelom endgültig zu bewerten.