PV-izolace s kryobalonem versus RF: Randomizovaná kontrolovaná prospektivní zkouška non-inferiority (FreezeAF) (FreezeAF)

Studijní cíle:

Tato studie je koncipována jako randomizovaná, kontrolovaná, prospektivní, non-inferioritní klinická studie, kde bude porovnávána účinnost a bezpečnost kryobalonového ablačního systému (certifikovaného CE) se standardní ablační technikou (segmentální izolace plicních žil) s radiofrekvencí energie. Primárním cílem studie je zjistit, zda je nový kryobalonový ablační katétrový systém (katétry Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Kanada) přinejmenším stejně účinný jako radiofrekvenční (RF) segmentální izolace při elektrickém odpojení plicnice. žíly (PV) pro léčbu paroxysmální fibrilace síní (FS) s ohledem na absenci síňových arytmií bez přetrvávajících komplikací po šesti a dvanácti měsících. Dále jsou mezi léčenými skupinami srovnávány rozdíly z hlediska procedurálních komplikací, jako je stenóza plicní žíly, poranění bráničního nervu, cévní mozkové příhody (CMP), perikardiální tamponáda, skóre bolesti během výkonu, hladiny srdečních zánětlivých markerů. Hodnocena bude také krátkodobá a dlouhodobá klinická úspěšnost i náklady obou systémů.

Stručný popis kryoablace:

Tento katétrový systém používá oxid dusný jako chladivo k ochlazení vnitřku hrotu katétru nebo balónku až na -30 až -70 stupňů v uzavřeném systému. Dodání mrazivé energie na lidské buňky po dobu několika minut vede k jejich zničení. Zničené buňky již nemohou vést. Pro izolaci PV lze kryobalon umístit do ústí plicních žil k ablaci svalových spojení mezi PV a levou síní (LA).

Studijní zázemí:

FS je běžná a invalidizující srdeční arytmie, která postihuje 600 000–700 000 osob v Německu. Kromě hemodynamického kompromisu a vyšší mortality způsobuje FS zvýšené riziko systémových embolií vycházejících z LA. Riziko cévní mozkové příhody u hospitalizovaných pacientů s nevalvulární FS je 5 až 7krát vyšší než u srovnatelných pacientů bez FS; celkově je 20 - 25 % ischemických cévních mozkových příhod způsobeno srdeční embolií, z nichž polovina vzniká u pacientů s nevalvulární FS. Kromě takto prokázaných rizik úmrtnosti a morbidity je FS spojena se značnou zátěží symptomů, pocházejících ze samotné arytmie, exacerbace komorbidních stavů, jako je městnavé srdeční selhání, související úzkost z možných následků a také značná zátěž vedlejšími účinky. z antiarytmických léků (AAD). V současnosti dostupné léčby jsou z mnoha důvodů neuspokojivé. Léčba AAD má relativně nízkou účinnost i u pacientů trpících paroxysmální FS, s častými recidivami a vysokým výskytem netolerovatelných vedlejších účinků léků. Izolace PV pomocí RF energie prokázala značný klinický úspěch v léčbě paroxysmální FS, ale byla spojena se závažnými komplikacemi, včetně stenózy PV, tromboembolických komplikací, srdeční perforace, obrny bráničního nervu, jícnových píštělí a tamponády perikardu. Kromě toho může být RF bolestivé, protože zmrazení pomocí kryoterapie může být bezbolestné.

Společnost CryoCath Technologies vyvinula a otestovala katétrový systém Arctic Front™ Cardiac CryoAblation (s řiditelným pouzdrem FlexCath™), který umožňuje rychlou tvorbu kontinuálních kryoablačních lézí v ostia PV. Předklinické údaje prokázaly dlouhodobou účinnost balónkové kryoablace pro trvalou elektrickou izolaci PV bez rizika stenózy PV. Výsledky z těchto předklinických studií naznačují, že nedošlo k žádné plicní žilní stenóze ani k tromboembolickým příhodám ani při vícenásobných 4 nebo 8minutových dodávkách kryoenergie. Dosažení adekvátního terapeutického účinku pomocí fokálních nebo lineárních kryolezí však často vyžadovalo více aplikací a zdlouhavé doby procedury. Balonová kryoablace pacientů s PAF byla studována v PS-011, studii proveditelnosti balónkového srdečního kryoablace katétru Arctic Front™ ve spojení s Freezor® MAX a Xtra a Arctic Circler Linear™ Cardiac CryoAblation katétrem. Dvacet (20) subjektů bylo zapsáno ve dvou evropských centrech pomocí 23mm Arctic Front™ Balloon a dalších 7 subjektů bylo zařazeno pomocí 28mm Arctic Front™ Balloon. Akutní procedurální úspěšnost byla 100% a dlouhodobé sledování odhalilo vysokou míru osvobození od recidivující FS. Byl zaznamenán nízký výskyt nežádoucích účinků, u dvou pacientů došlo během výkonu k reverzibilní ztrátě zachycení bráničního nervu. Oba pacienti se plně uzdravili. Z původních 20 subjektů léčených 23mm balónkem bylo 16/20 (80 %) bez FS mezi 6. a 12. měsícem následných návštěv. Z dalších 7 subjektů léčených 28mm balónkem bylo 5/6 (83 %) bez AF po dobu 6 měsíců. Další nerandomizovaná studie proveditelnosti 23mm balónkového srdečního kryoablačního katetrového systému Arctic Front™ pod protokolem PS-012 dokončila registraci ve čtyřech centrech ve Spojených státech. Na základě neúplně monitorovaných dat podstoupilo k 12. červenci 2006 31 pacientů úspěšnou kryoablace s akutním úspěchem procedury (izolace ≥ 3 PV) u 100 % (31/31 subjektů). Elektrická izolace byla dosažena u 129 / 130 FV (99,3 %). Bylo hlášeno celkem 67 nežádoucích příhod (AE) a žádná úmrtí. Bylo hlášeno devět (9) závažných AE. Čtyři závažné AE související se zařízením zahrnovaly změny ve vedení bráničního nervu: u 3 pacientů byla kryoablace okamžitě přerušena a nervová funkce se zcela obnovila do 1 měsíce a čtvrtý subjekt měl přechodnou ztrátu zachycení během procedury, po níž následovala 1měsíční návštěva dušnost , virová infekce a lehká paralýza hemidiafragmy. Dvěma dalšími závažnými AE souvisejícími s přístrojem byla tamponáda perikardu vyžadující perikardiocentézu a hospitalizaci a hematom pravého třísla. Tři další závažné AE nesouvisející se zařízením zahrnovaly jednu epizodu bolesti na hrudi, jeden případ krvácení z pravého krku po cévním přístupu a jeden případ krvácení v místě levého třísla po cévním přístupu. Dlouhodobé sledování pro PS-012 je neúplné, ale 17 subjektů dosáhlo 3 měsíců a 14/17 (82 %) je bez rekurentní FS. Pouze jeden z těchto 14 subjektů užíval dříve neúspěšný lék na AF, což poskytuje 76% (13/17) míru osvobození od rekurentního FS bez léků.

Nyní jsou k dispozici další údaje z jiné nerandomizované klinické studie (Neumann et al. Izolace obvodové plicní žíly kryobalonovou technikou. JACC 2008, sv. 52(4); 273-8). Úspěšnou kryoablační terapii podstoupilo 346 po sobě jdoucích pacientů ve třech německých centrech. Studovanou populaci tvořilo 293 pacientů s paroxysmální a 53 pacientů s přetrvávající fibrilací síní. Izolace plicních žil bylo dosaženo v 97 %, zatímco bez dokumentované paroxysmální fibrilace síní bylo dosaženo v 74 % po střední době sledování 12 měsíců. Nedošlo k žádné smrti ani zúžení PV. U 26 pacientů (7,5 %) byla pozorována obrna bráničního nervu. Většina pacientů se uzdravila do 6 měsíců, všichni pacienti se uzdravili do 12 měsíců.

Na základě těchto povzbudivých výsledků byla tato randomizovaná klinická studie navržena tak, aby poskytla platné vědecké důkazy o bezpečnosti a účinnosti katétru Arctic Front™ Cardiac CryoAblation (s FlexCath™ Steerable Sheath) k elektrické izolaci PV u pacientů s PAF tím, že jej porovnáte. se segmentální izolací s RF-energií, která představuje nejrozšířenější a nejpoužívanější formu energie při AF-ablačních výkonech. Ve srovnání s procedurami RF ablace je izolace PV pomocí techniky Cryo Balloon jednodušší a rychlejší a není potřeba drahých dalších mapovacích systémů, aby se předešlo současným obávaným komplikacím, jako je stenóza PV nebo jícnová píštěl.

Kritéria způsobilosti:

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná paroxysmální PAF: Diagnóza PAF, 2 epizody PAF během posledních 3 měsíců, musí být zdokumentována alespoň 1 epizoda PAF.
• Věk 18-75
• Zdokumentované selhání účinnosti alespoň 1 AAD včetně beta-blokátorů

Kritéria vyloučení:

• Použití AAD < 3 poločasy (kromě beta-blokátoru)
• Velikost LA > 55 mm
• LA trombus
• Předchozí ablace/operace LA, strukturální onemocnění srdce, srdeční selhání třídy III-IV
• Hypertrofické kardiomyopatie
• Mitrální protéza
• Nestabilní angina pectoris
• Nekontrolovaná hypertyreóza
• Cévní mozková příhoda nebo TIA do 6 měsíců
• Infarkt myokardu do 2 měsíců
• Kardiochirurgická operace do 3 měsíců
• Trombocytóza, trombocytopenie
• Jakýkoli stav kontraindikující chronickou antikoagulaci
• EF <40 %
• Těhotenství
• Předpokládaná délka života < 1 rok

Předprocedurální vyšetřování:

• Transezofageální echokardiografie k vyloučení trombu LA u každého pacienta před každou ablací
• CT nebo MRT LA (volitelné)

Postup ablace:

Po žilním a arteriálním přístupu se provede jednoduchá nebo dvojitá transseptální punkce. U obou skupin musí být před a po PV provedena angiografie plicních žil – izolace pro všechny PV. PV - potenciály je nutné zaznamenat před a po PV - izolaci cirkulárním mapovacím katetrem. Ve skupině 1 se RF - ablační výkon provádí pomocí otevřeného 4mm irigovaného hrotového katetru v kombinaci s 3D - navigačním systémem. Doporučuje se, aby 3D - navigační systém byl schopen zobrazit všechny mapovací a ablační katétry. Bude provedena antrální PV - izolace. Ve skupině 2 bude provedena kryoablace PV - ostia pomocí buď 28 mm nebo 23 mm kryobalonu. V každé FV musí být provedeny alespoň dvě aplikace kryoenergie po 300 - 360 sekundách. V případě potřeby lze dodat další kryoenergetické aplikace k dosažení úplné izolace. 28mm kryobalonek by měl být používán přednostně pro všechny žíly. Pokud nebylo možné dosáhnout úplné izolace pomocí kryobalonové ablace 28 mm, je možný přechod na 23 mm balónek; v opačném případě budou provedeny opravy běžným kryokatetrem (Freezor® Max, CryoCath).

V obou skupinách je cílem zcela izolovat PV. Horní hranice RF - nebo kryo - aplikací je závislá na délce výkonu a klinickém stavu v době výkonu a je ponechána na rozhodnutí lékaře. Po ablaci by měly být všechny plicní žíly vyšetřeny angiograficky, aby se detekovala ablací zprostředkovaná PV – stenóza.

Antikoagulace: Všichni pacienti by měli být antikoagulováni čtyři týdny před a nejméně šest měsíců po indexové proceduře. Během procedury musí být aktivovaná doba srážení (ACT) udržována mezi 250-350 sekundami i.v. podávání heparinu.

AAD: Všechny AAD by měly být vysazeny 4 až 5 poločasů před výkonem. Po výkonu nebudou předepsány žádné AAD (kromě betablokátoru).

Následovat:

Všichni pacienti budou sledováni během pobytu v nemocnici po výkonu (prvních 24-48h). Další klinické návštěvy budou provedeny tři, šest, devět a dvanáct měsíců po posledním výkonu. Další MRI nebo CT vyšetření by mělo být provedeno ve třetím měsíci k přehodnocení PV a musí být proveden alespoň jeden 24hodinový holter EKG záznam pro screening symptomatických nebo asymptomatických síňových arytmií (AF, AT). Záznamník událostí nebo holter EKG k odhalení dlouhodobých recidiv bude poskytnut po šesti a dvanáctiměsíčním sledování (minimálně sedm dní, nejlépe 14 dní) 22. V případě recidivy může být druhý výkon proveden šest měsíců po indexovém postupu. Postup volby pro recidivy bude stejná modalita, ke které byl pacient původně randomizován

Koncové body:

Primární koncové body:

Kombinovaný koncový bod z:

Absence síňových arytmií a absence přetrvávajících komplikací šest a dvanáct měsíců po výkonu.

Sekundární koncové body:

Krátkodobý a střednědobý klinický úspěch Dlouhodobý klinický úspěch Celková radiační zátěž Celková délka procedury Pocit bolesti během procedury Kvalita života Změny srdečních markerů (CK, troponin, CRP) Krvácení Náklady

Biometrický koncept:

Randomizace Randomizační čísla budou přidělena dvěma skupinám ve vyvážených permutovaných blocích pomocí generátoru náhodných čísel ověřeného softwaru SAS®. Aby se předešlo jakémukoli potenciálu predikce skupinového rozdělení budoucích pacientů, je délka bloku pevně stanovena v samostatném dokumentu, který není na místě studie. Vyrábějí se zapečetěné obálky označené náhodným číslem. Uvnitř zalepené obálky je v datovém listu definováno skupinové rozdělení pacienta s příslušným randomizačním číslem. Při zápisu do studie obdrží každý pacient randomizační obálku v po sobě jdoucím pořadí zařazení do studie. Základní charakteristiky pacienta a den randomizace jsou dokumentovány v datovém listu, aby bylo možné zkontrolovat, zda bylo striktně dodrženo randomizační schéma.

Statistická hlediska:

Problém testu a analýza primárního koncového bodu Primárním cílem této studie je prokázat noninferioritu postupu izolace PVs pomocí kryobalonového katetru (CC) ve srovnání s radiofrekvenční izolací (RF) s ohledem na primární koncové body „absence síňových arytmií a absence přetrvávajících komplikací šest a dvanáct měsíců po výkonu“, resp. Za tímto účelem budou posouzeny následující testovací problémy: Nulová hypotéza H0: pCC (míra nepřítomnosti síňových arytmií a absence přetrvávajících komplikací dvanáct měsíců po výkonu s CC) - pRF (míra nepřítomnosti síňových arytmií a nepřítomnost perzistujících komplikace dvanáct měsíců po výkonu s RF) -d versus alternativní hypotéza H1: pCC - pRF > -d, kde d = 0,15 definuje non-inferiority rozpětí, které je považováno za přijatelné s ohledem na výhody CC s ohledem na aspekty jiný než primární cílový bod. Analogický testovací problém je formulován pro koncový bod po šestiměsíčním sledování. Tyto testovací problémy budou analyzovány pomocí testu non-inferiority pro míry podle Farringtona a Manninga17 na hladině jednostranné významnosti a = 2,5 %. Pro zohlednění multiplicity v primárních koncových bodech se použije následující postup vícenásobného testování pro hierarchicky uspořádané hypotézy: Nulová hypotéza formulovaná pro výsledek za šest měsíců je testována pouze v případě, že lze nulovou hypotézu pro výsledek za dvanáct měsíců zamítnout; jinak jsou akceptovány obě nulové hypotézy. Pokud lze zamítnout obě nulové hypotézy, testují se nulové hypotézy H0g na jednostranné úrovni a = 2,5 % pro okraje g < d, pokud musí být pro hodnotu gSTOP akceptována H0g. Potom byla prokázána non-inferiorita CC ve srovnání s RF pro všechny okraje non-inferiority g < gSTOP. Tento vícenásobný testovací postup řídí celkovou chybovost typu I a18, 19.

Konfirmační analýza bude primárně založena na FAS, který je v souladu s principem intence-to-treat (ITT) tím, že zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni do dvou skupin. Tento přístup odráží myšlenku, že studie by měla co nejvíce odpovídat podmínkám v klinické praxi. Analýza PP však hraje důležitou roli zejména ve studiích non-inferiority, a proto je třeba výsledky souboru analýz PP interpretovat a diskutovat se zvláštní pozorností souběžně s analýzou ITT.

Určení velikosti vzorku Výpočet velikosti vzorku je založen na následujících úvahách. Vzhledem k výhodám CC ve srovnání s RF v jiných dimenzích, než jsou primární koncové body, se považuje za přijatelnou podřadnost o rozdíl v míře 0,15 pro CC ve srovnání s RF s ohledem na dva primární výsledky. Proto bylo rozmezí non-inferiority nastaveno na d = 0,15. Na základě předchozích studií a zkušeností s postupy16 se pro výpočet velikosti vzorku předpokládá stejná míra pCC = pRF = 0,78. Za těchto předpokladů velikost vzorku potřebná k dosažení síly 1 – b = 80 % pro jednostranný Farrington-Manningův test na úrovni a = 2,5 % činí 2 x 122 = 244 pacientů17. Aby bylo možné vyrovnat se s nejistotou ohledně předpokládané celkové četnosti 0,78, provádí se přezkum velikosti vzorku poté, co je randomizováno 150 pacientů nebo je k dispozici výsledek primární proměnné pro 100 pacientů, v závislosti na tom, která z událostí nastane jako první. Pak se neprovádí žádný test významnosti, a proto neexistuje možnost předčasného zastavení se zamítnutím nulové hypotézy. Místo toho se celková míra pro primární proměnnou odhadne na základě dostupných dat a velikost vzorku se přepočítá pomocí získané hodnoty ve vzorci velikosti vzorku (tj. pCC = pRF = odhadovaná celková rychlost) a ponechání hodnot pro a, 1-b a d výše. Ukázalo se, že tento postup neovlivňuje chybovost typu I analýzy20.

Před analýzou bude definováno zařazení každého pacienta do různých populací analýzy (úplný analytický soubor (FAS) podle principu ITT (intention-to-treat), analytický soubor podle protokolu (PP), soubor analýzy bezpečnosti). Alokace bude zdokumentována v plánu statistické analýzy.

Během kontroly dat před zahájením jakékoli analýzy budou odchylky od protokolu hodnoceny jako „nepatrné“ nebo „velké“. Velké odchylky od protokolu povedou k vyloučení pacienta ze souboru analýzy PP. Pokud pacient předčasně ukončí studii, chybějící údaje týkající se primární výsledné proměnné budou nahrazeny metodou ICA-r19.

Analýza sekundárních koncových bodů Sekundární proměnné budou analyzovány deskriptivně pomocí tabulky měření empirických distribucí. Podle úrovně škály proměnných budou uvedeny průměry, směrodatné odchylky, medián, 1. a 3. kvartil a také minimální a maximální nebo absolutní a relativní četnosti. Logistické regresní modely budou použity k posouzení účinků potenciálních rizikových faktorů na primární a sekundární proměnné účinnosti. Navíc u proměnných s longitudinálním měřením budou porovnány časové průběhy jednotlivých pacientů a sumarizovány podle léčebných skupin. Budou uvedeny popisné p-hodnoty odpovídajících statistických testů porovnávajících léčené skupiny a související 95% intervaly spolehlivosti.

Bezpečnostní analýza bude vycházet ze souboru všech pacientů, u kterých byl aplikován některý z postupů. Nežádoucí a závažné nežádoucí příhody i komplikace budou tabelovány, absolutní a relativní četnosti; bude dána závažnost a vztah k postupu a porovnány mezi skupinami. Srdeční markery budou popsány a interpretovány s ohledem na referenční hodnoty a budou vypočteny míry popisující empirické rozložení změn. Navíc pro každý srdeční marker budou pro každou léčenou skupinu uvedeny posunové tabulky představující změny mezi kategoriemi "normální" a "abnormální".

Definice:

Akutní procedurální úspěch: Úspěšná izolace všech plicních žil

Klinický úspěch:

Absence jakýchkoli síňových arytmií trvajících déle než 30 sekund hodnocená buď telemetrickým monitorováním, 24hodinovým záznamem EKG nebo záznamníkem událostí Krátkodobý klinický úspěch: od výkonu do propuštění z nemocnice Střednědobý klinický úspěch: do tří měsíců po výkonu Dlouhodobý klinický úspěch: do šesti měsíců po zákroku

Komplikace související s výkonem: Jakákoli nová PV-stenóza, obrna bráničního nervu, CMP, krvácení nebo cévní komplikace, které se objeví během a/nebo do 48 hodin po výkonu.

Přetrvávající komplikace:

Jakákoli komplikace související s výkonem, která trvá déle než 6 měsíců po výkonu a je klasifikována jako hlavní komplikace nebo stále symptomatická.

PV-stenóza:

Angiografická pozdní ztráta lumen jakékoli PV ve srovnání s předprocedurálními údaji. Menší: asymptomatická nebo stenóza méně než 50 %; Velké: symptomatická nebo stenóza větší než 50 %. 3 měsíce po výkonu bude provedena buď počítačová tomografie, magnetická rezonanční tomografie nebo echokardiografie, aby se znovu vyhodnotil stupeň závažnosti stenózy. Pokud je detekována stenóza, bude po 6 měsících provedena opakovaná diagnóza.

Obrna bráničního nervu:

Radiologicky omezený pohyb bránice Menší: asymptomatické nebo méně než 50% omezení Velké: symptomatické nebo více než 50% omezení V případech přetrvávajících příznaků v důsledku obrny bráničního nervu bude provedena alespoň jedna skiaskopie až do 6měsíčního sledování ověřte omezení membrány.

Krvácení a cévní komplikace:

Menší: Jakékoli krvácení nebo vaskulární komplikace (hematom, pseudoaneuryzma, atriovenózní píštěl) vyžadující prodlouženou hospitalizaci, ale lze je řešit konzervativně Závažná: Jakékoli krvácení nebo vaskulární komplikace vyžadující další terapii (tj. operace, transfuzní terapie)

CVA: Každá nová TIA nebo mrtvice po zákroku.

Kvalita života:

Před každou klinickou návštěvou a při každé klinické návštěvě budou pacienti požádáni o vyplnění standardizovaného dotazníku k vyhodnocení symptomů a životních omezení pocházejících z arytmie.

Bolest Po žilní a arteriální punkci a po kompletním výkonu budou pacienti požádáni, aby ohodnotili své pocity bolesti (rozsah 1-10)

Náklady Budou vyhodnoceny standardní ceny spotřebního materiálu, jako jsou katétry, elektrody, chladivo podle EP studie. Nákupní nebo leasingové ceny, tj. za mapovací systém nebo kryokonzolu, nebudou brány v úvahu.

zkratky:

AAD: Antiarytmika AE: Nežádoucí účinky AF: Fibrilace síní AT: Síňová tachykardie CVA: CMP: Cévní mozková příhoda EF: Ejekční frakce LA: Levá síň PAF: Paroxysmální fibrilace síní PNP: Obrna bráničního nervu PV: Plicní žíla RF: Radiofrekvenční ischemická energie TIA Záchvat