Cryoballoon 対 RF を使用した PV 分離: 無作為化対照前向き非劣性試験 (FreezeAF) (FreezeAF)

研究の目的:

この研究は、無作為化、制御、前向き、非劣性臨床試験として設計されており、クライオバルーン アブレーション システム (CE 認定済み) の有効性と安全性を、高周波による標準的なアブレーション技術 (肺静脈の部分的分離) と比較します。エネルギー。 主な研究の目的は、新しいクライオバルーン アブレーション カテーテル システム (Arctic Front CryoAblation Catheters、FlexCath Steerable Sheath、CryoCath Technologies Inc.、モントリオール、カナダ) が、肺動脈を電気的に切断する際に、無線周波数 (RF) セグメント分離と少なくとも同じくらい効果的かどうかを調査することです。 6 および 12 ヶ月後の持続的な合併症のない心房性不整脈の欠如に関する発作性心房細動 (AF) の治療のための静脈 (PV)。 さらに、肺静脈狭窄、横隔神経損傷、脳血管発作 (CVA)、心タンポナーデ、処置中の疼痛スコア、心臓炎症マーカーのレベルなどの処置上の合併症の違いを治療群間で比較します。 短期的および長期的な臨床的成功と、両方のシステムのコストも評価されます。

冷凍アブレーションの簡単な説明:

このカテーテルシステムは、亜酸化窒素を冷媒として使用し、閉鎖系でカテーテル先端またはバルーンの内部を-30～-70度まで冷却します。 人間の細胞に凍結エネルギーを数分間与えると、細胞が破壊されます。 破壊された細胞はもはや伝導できません。 PV 分離の場合、凍結バルーンを肺静脈の開口部に配置して、PV と左心房 (LA) の間の筋肉の接続を切除することができます。

研究の背景:

心房細動は、600.000-700.000 に影響を与える一般的で無力化する心不整脈です。 ドイツにいる人。 血行動態の悪化と高い死亡率に加えて、AF は LA から生じる全身塞栓のリスクを高めます。 非弁膜性心房細動を伴う入院患者の脳卒中のリスクは、心房細動を伴わない同等の患者よりも 5 ～ 7 倍高くなります。全体として、虚血性脳卒中の 20 ～ 25% は心臓塞栓によるものであり、その半分は非弁膜性 AF 患者に発生します。 このような証明された死亡率と罹患率のリスクに加えて、心房細動は、不整脈自体、うっ血性心不全などの併存疾患の悪化、起こり得る後遺症に対する不安、および副作用の実質的な負担に起因する、かなりの症状の負担と関連しています。抗不整脈薬（AAD）から。 現在利用可能な治療法は、多くの理由で満足のいくものではありません。 AAD 治療は、発作性心房細動を患っている患者でさえ、有効性が比較的低く、頻繁に再発し、耐え難い薬物副作用の発生率が高い。 RFエネルギーを使用したPVの分離は、発作性AFの治療においてかなりの臨床的成功を示していますが、PV狭窄、血栓塞栓性合併症、心臓穿孔、横隔神経麻痺、食道瘻および心タンポナーデなどの深刻な合併症と関連しています。 さらに、RF は痛みを伴う可能性がありますが、凍結療法による凍結は痛みを伴わない場合があります。

CryoCath Technologies は、Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (FlexCath™ Steerable Sheath を使用) を開発およびテストして、PV 口での連続凍結切除損傷の迅速な形成を可能にしました。 前臨床データは、PV 狭窄のリスクなしで PV の永久的な電気的分離のためのバルーン凍結アブレーションの長期的な有効性を示しています。 これらの前臨床試験の結果は、4 分間または 8 分間の低温エネルギーを複数回送達しても、肺静脈狭窄や血栓塞栓症が発生していないことを示唆しています。 しかし、フォーカルまたはリニア クライオリジョンを使用して適切な治療効果を達成するには、多くの場合、複数回の適用と長い処置時間が必要でした。 PS-011 は、Arctic Front™ バルーン心臓クライオアブレーション カテーテル システムと、Freezor® MAX および Xtra および Arctic Circler Linear™ 心臓クライオアブレーション カテーテルを組み合わせた実現可能性調査です。 ヨーロッパの 2 つのセンターで 23 mm Arctic Front™ バルーンを使用して 20 人の被験者が登録され、28 mm Arctic Front™ バルーンを使用してさらに 7 人の被験者が登録されました。 急性処置の成功率は 100% であり、長期のフォローアップにより、AF の再発からの解放率が高いことが明らかになりました。 有害事象の発生率が低いことが注目され、2人の患者が処置中に横隔神経捕捉の可逆的喪失を経験しました。 両方の患者は完全に回復しました。 23 mm バルーンで治療された元の 20 人の被験者のうち、16/20 (80%) は 6 か月から 12 か月のフォローアップ訪問の間に AF がありませんでした。 28 mm バルーンで治療された追加の 7 人の被験者のうち、5/6 (83%) が 6 か月間 AF フリーでした。 プロトコル PS-012 に基づく Arctic Front™ 23 mm バルーン心臓クライオアブレーション カテーテル システムの別の非無作為化実現可能性研究では、米国の 4 つのセンターで登録が完了しました。 不完全な監視データに基づくと、2006 年 7 月 12 日の時点で、31 人の患者が 100% (31/31 人の被験者) で、Acute Procedural Success (3 PV 以上の分離) を伴う凍結切除術の成功を受けています。 電気的絶縁は、129/130 PV (99.3%) で達成されました。 合計 67 件の有害事象 (AE) が報告されており、死亡例はありません。 9 件の重篤な AE が報告されています。 デバイスに関連する 4 つの重篤な AE は、横隔神経伝導の変化を伴いました。3 人の患者は凍結アブレーションを直ちに中止し、神経機能は 1 か月までに完全に回復しました。4 番目の被験者は、処置中に一時的な捕捉の喪失があり、1 か月の来院時に息切れが続きました。 、ウイルス感染と半横隔膜の軽度の麻痺。 他の 2 つのデバイス関連の重篤な AE は、心膜穿刺と入院が必要な心タンポナーデと、右鼠径部血腫でした。 デバイスに関連しない追加の 3 つの重篤な AE には、胸痛のエピソード 1 件、バスキュラー アクセス後の右頸部出血 1 件、バスキュラー アクセス後の左鼠径部出血 1 件が含まれていました。 PS-012 の長期追跡調査は不完全ですが、17 人の被験者が 3 か月に達しており、14/17 (82%) で AF の再発がありません。 これらの 14 人の被験者のうち 1 人だけが、以前に失敗した AF 薬を服用していたため、76% (13 / 17) の割合で AF オフ薬の再発から解放されました。

別の無作為化されていない臨床研究からの追加データが現在利用可能です (Neumann et al. クライオバルーン法による周肺静脈隔離。 JACC 2008, Vol 52(4); 273-8)。 ドイツの 3 つのセンターで連続して 346 人の患者が成功した凍結切除療法を受けました。 研究集団は、発作性患者 293 人と持続性心房細動患者 53 人で構成されていました。 肺静脈の分離は 97% で達成され、文書化された発作性心房細動からの解放は 74% で追跡調査の中央値 12 ヶ月後に達成されました。 死亡も PV の狭小化も発生しませんでした。 26 人の患者 (7.5%) では、横隔神経麻痺が観察されました。 患者の大部分は 6 か月以内に回復し、すべての患者は 12 か月以内に回復しました。

これらの有望な結果に基づいて、この無作為臨床研究は、Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (FlexCath™ Steerable Sheath を使用) の安全性と有効性の有効な科学的証拠を提供するように設計されており、PAF 患者の PV を電気的に分離します。 AF アブレーション手順で最も広く受け入れられ、使用されているエネルギー形態を表す RF エネルギーによるセグメント分離を備えています。 RF アブレーション手順と比較して、Cryo Balloon 技術を使用した PV 分離は、実行がより簡単かつ迅速であり、PV 狭窄や食道瘻などの現在の恐ろしい合併症を回避するための高価な追加のマッピング システムは必要ありません。

適格基準：

包含基準:

• 記録された発作性 PAF: PAF 診断、過去 3 か月以内に 2 回の PAF エピソード、少なくとも 1 回の PAF エピソードを記録する必要があります。
• 18～75歳
• -ベータ遮断薬を含む少なくとも1つのAADの文書化された有効性の失敗

除外基準:

• AAD の使用 < 3 半減期 (ベータ遮断薬を除く)
• LA サイズ > 55 mm
• LA血栓
• 以前のLAアブレーション/手術、構造的心疾患、心不全クラスIII-IV
• 肥大型心筋症
• 僧帽弁プロテーゼ
• 不安定狭心症
• コントロールされていない甲状腺機能亢進症
• 6か月以内の脳卒中またはTIA
• 2ヶ月以内の心筋梗塞
• 3ヶ月以内に心臓手術
• 血小板増加症、血小板減少症
• -慢性抗凝固療法を禁忌とする状態
• EF <40%
• 妊娠
• 平均余命 <1年

手続き前の調査:

• 各アブレーション前に各患者のLA血栓を除外するための経食道心エコー検査
• LAのCTまたはMRT（オプション）

切除手順:

静脈および動脈へのアクセス後、1 回または 2 回の経中隔穿刺が行われます。 PV のすべての分離 - 両方のグループで PV の前後に肺静脈血管造影を実行する必要があります。 PV - PV の前後に電位を記録する必要があります - 円形マッピング カテーテルによる分離。 グループ 1 では、RF アブレーション手順は、3D ナビゲーション システムと組み合わせて、開いた 4 mm の灌注先端カテーテルを使用して実行されます。 3D ナビゲーション システムがすべてのマッピングおよびアブレーション カテーテルを表示できるようにすることをお勧めします。 洞 PV - 分離が実行されます。 グループ 2 では、28 mm または 23 mm のクライオバルーンを使用した PV - オスティアの凍結切除が試みられます。 各 PV で 300 ～ 360 秒の少なくとも 2 つの極低温エネルギー アプリケーションを実行する必要があります。 完全な隔離を達成するために、必要に応じて追加の極低温エネルギー アプリケーションを提供できます。 28 mm クライオバルーンは、すべての静脈に優先的に使用する必要があります。 28 mm クライオバルーン アブレーションで完全な隔離が達成できなかった場合は、23 mm バルーンへの切り替えが可能です。それ以外の場合は、従来のクライオカテーテル (Freezor® Max、CryoCath) によるタッチアップが行われます。

両方のグループの目的は、PV を完全に分離することです。 RF（またはクライオ）アプリケーションの上限は、手術時間と手術時の臨床状態に依存し、医師の決定に委ねられています。 アブレーション後、すべての肺静脈を血管造影で評価して、アブレーションを介した PV - 狭窄を検出する必要があります。

抗凝固療法: すべての患者は、インデックス手術の 4 週間前と少なくとも 6 か月後に抗凝固療法を受ける必要があります。 手順の間、活性化凝固時間 (ACT) は、静脈注射によって 250 ～ 350 秒の間に維持する必要があります。 ヘパリン投与。

AAD: すべての AAD は、手順の 4 ～ 5 半減期前に中止する必要があります。 処置後に AAD は処方されません (ベータブロッカーを除く)。

ファローアップ：

すべての患者は、手術後の入院中（最初​​の24〜48時間）監視されます。 追加の臨床訪問は、最後の手順の 3、6、9、および 12 か月後に行われます。 PV を再評価するために 3 か月目に別の MRI または CT スキャンを実行する必要があり、症候性または無症候性心房性不整脈 (AF、AT) をスクリーニングするために、少なくとも 1 つの 24 時間ホルター ECG 記録を行う必要があります。 長期再発を明らかにするためのイベントレコーダーまたはホルター心電図は、6か月および12か月のフォローアップで提供されます（最低7日間、できれば14日間）22. 再発の場合は、インデックス手順の 6 か月後に 2 回目の手順を実行できます。 再発のために選択される手順は、患者が最初に無作為化されたのと同じモダリティになります

エンドポイント:

主要エンドポイント:

結合されたエンドポイント:

心房性不整脈がなく、手術後 6 か月および 12 か月で持続的な合併症がないこと。

二次エンドポイント:

短期および中期の臨床的成功 長期的な臨床的成功 総放射線被曝 総手術時間 手術中の痛み 生活の質 心臓マーカー (CK、トロポニン、CRP) の変化 出血 費用

生体認証の概念:

ランダム化 ランダム化番号は、検証済みソフトウェア SAS® の乱数発生器を使用して、バランスのとれた置換ブロック内の 2 つのグループに割り当てられます。 将来の患者のグループ割り当てを予測する可能性を回避するために、ブロックの長さは研究サイトから保留されている別の文書で固定されています。 封印された封筒は、ランダム化番号のラベルが付けられて作成されます。 密封された封筒の内側には、データシートが患者のグループ割り当てをそれぞれのランダム化番号で定義しています。 研究への登録時に、各患者は研究に含まれる順番でランダム化エンベロープを受け取ります。 無作為化スキームが厳密に守られているかどうかを確認できるように、患者の基本的な特徴と無作為化の日がデータシートに記載されています。

統計上の考慮事項:

テストの問題と主要評価項目の分析 この試験の主な目的は、主要評価項目である「心房性不整脈の欠如およびそれぞれ、処置後6か月および12か月の持続的な合併症の欠如」。 この目的のために、次のテスト問題が評価されます: 帰無仮説 H0: pCC (心房性不整脈の不在率および CC による処置の 12 か月後の持続性合併症の不在率) - pRF (心房性不整脈の不在率および持続性合併症の不在率) -d vs 対立仮説 H1: pCC - pRF > -d、ここで d = 0.15 は、側面に関する CC の利点を考慮して許容できると見なされる非劣性マージンを定義します。一次エンドポイント以外。 類似のテスト問題は、6 か月のフォローアップ後にエンドポイントに対して定式化されます。 これらのテスト問題は、Farrington と Manning17 による割合の非劣性テストを a = 2.5% の片側有意水準で適用して分析されます。 主要エンドポイントの多重性を説明するために、階層的に並べられた仮説に対する次の多重検定手順が適用されます。それ以外の場合は、両方の帰無仮説が受け入れられます。 両方の帰無仮説を棄却できる場合、値 gSTOP に対して H0g が受け入れられる必要がある限り、帰無仮説 H0g はマージン g < d の片側レベル a = 2.5% でテストされます。 次に、RF と比較した CC の非劣性は、すべての非劣性マージン g < gSTOP について示されています。 この複数のテスト手順は、全体的なタイプ I エラー率 a18、19 を制御します。

確認分析は主に、2つのグループに無作為に割り付けられたすべての患者を含めることにより、治療意図（ITT）の原則と一致するFASに基づいて行われます。 このアプローチは、研究が臨床現場の条件に可能な限り一致する必要があるという考えを反映しています。 ただし、PP 分析は、特に非劣性研究で重要な役割を果たします。したがって、PP 分析セットの結果は、ITT 分析と並行して、特別な注意を払って解釈および議論する必要があります。

サンプル サイズの決定 サンプル サイズの計算は、次の考慮事項に基づいています。 主要エンドポイント以外の次元での RF と比較した CC の利点を考慮すると、2 つの主要な結果に関して RF と比較した CC の比率の差が 0.15 であることは許容できると見なされます。 したがって、非劣性範囲は d = 0.15 に設定されました。 以前の研究と手順 16 の経験に基づいて、サンプル サイズの計算では、pCC = pRF = 0.78 の等率が想定されます。 これらの仮定の下で、レベル a = 2.5% での片側ファリントン・マニング検定で検出力 1 - b = 80% を達成するために必要なサンプル サイズは、2 x 122 = 244 人の患者になります17。 0.78 の推定全体率に関する不確実性に対処するために、150 人の患者が無作為化された後、または 100 人の患者について一次変数の結果が利用可能になった後に、どちらのイベントが最初に発生したかに応じて、サンプルサイズのレビューがそれぞれ実行されます。 その場合、有意性検定は実行されないため、帰無仮説を棄却して早期に停止するオプションはありません。 代わりに、主変数の全体的な率が利用可能なデータに基づいて推定され、サンプル サイズ式で得られた値を使用してサンプル サイズが再計算されます (つまり、 pCC = pRF = 推定全体レート) であり、a、1-b、および d の値は上記のとおりです。 この手順は、分析のタイプ I エラー率に影響を与えないことが示されました20。

異なる分析母集団への各患者の割り当て (治療意図 (ITT) 原則に基づく完全な分析セット (FAS)、プロトコルごとの (PP) 分析セット、安全性分析セット) は、分析の前に定義されます。 割り当ては、統計分析計画に記載されます。

分析開始前のデータレビュー中に、プロトコルからの逸脱は「マイナー」または「メジャー」として評価されます。 プロトコルからの大きな逸脱は、PP 分析セットからの患者の除外につながります。 患者が時期尚早に研究を中止した場合、主要な結果変数に関する欠損データは ICA-r 法に置き換えられます19。

二次エンドポイントの分析 二次変数は、経験的分布の尺度を集計することによって記述的に分析されます。 変数のスケール レベルに従って、平均、標準偏差、中央値、第 1 および第 3 四分位数、ならびに最小および最大または絶対および相対度数がそれぞれ報告されます。 ロジスティック回帰モデルを適用して、一次および二次有効性変数に対する潜在的な危険因子の影響を評価します。 さらに、長期的な測定値を持つ変数については、個々の患者の時間経過と治療グループごとに要約されたものが比較されます。 治療グループと関連する 95% 信頼区間を比較する、対応する統計検定の記述的な p 値が与えられます。

安全性分析は、手順の 1 つが適用されたすべての患者のセットに基づいて行われます。 有害事象および重篤な有害事象ならびに合併症は、絶対および相対頻度で集計されます。重症度と手順との関係が与えられ、グループ間で比較されます。 心臓マーカーは、参照値に関して記述および解釈され、変化の経験的分布を記述する尺度が計算されます。 さらに、各心臓マーカーについて、「正常」と「異常」のカテゴリー間の変化を示すシフト表が治療群ごとに与えられます。

定義:

急性処置の成功: すべての肺静脈の分離に成功

臨床的成功:

30 秒以上持続する心房性不整脈がないことは、テレメトリ モニタリング、24 時間 ECG 記録、またはイベント レコーダーのいずれかによって評価されます。臨床的成功：手術後6ヶ月まで

手順に関連する合併症：手順中および/または手順後48時間以内に発生する新しいPV狭窄、横隔神経麻痺、CVA、出血または血管合併症。

永続的な合併症:

処置後 6 か月以上続く処置関連の合併症で、重大な合併症として分類されるか、まだ症状がある。

PV狭窄:

処置前のデータと比較した PV の血管造影による後期ルーメン損失 マイナー：無症候性または狭窄が 50% 未満。メジャー：50%を超える症候性または狭窄。 手順の 3 か月後、コンピューター断層撮影、磁気共鳴断層撮影、または心エコー検査のいずれかを実行して、狭窄の重症度を再評価します。 狭窄が検出された場合は、6 か月後に再診断が行われます。

横隔神経麻痺：

放射線による横隔膜の動きの制限ダイヤフラムの制限を確認します。

出血および血管合併症：

マイナー: 出血または血管の合併症 (血腫、仮性動脈瘤、房静脈瘻) で、長期の入院が必要であるが、保存的に管理することができる。 手術、輸血療法）

CVA: 処置後のすべての新しい TIA または脳卒中。

生活の質：

不整脈に起因する症候性および生活制限を評価するために、臨床訪問の前および毎回、患者は標準化されたアンケートに記入するように求められます。

痛み 静脈および動脈穿刺後、および完全な処置の後、患者は痛みの感覚を等級付けするように求められます (範囲 1-10)

費用 カテーテル、電極、EP 研究ごとの冷却剤などの消耗品の標準価格が評価されます。 マッピング システムやクライオ コンソールなどの購入価格またはリース価格は考慮されません。

略語:

AAD: 抗不整脈薬 AE: 有害事象 AF: 心房細動 AT: 心房頻拍 CVA: 脳血管発作 EF: 駆出率 LA: 左心房 PAF: 発作性心房細動 PNP: 横隔神経麻痺 PV: 肺静脈 RF: 高周波エネルギー TIA: 一過性虚血攻撃