PV-isolering med kryoballongen mot RF: en randomiserad kontrollerad prospektiv icke-underlägsenhetsförsök (FreezeAF) (FreezeAF)

Studiemål:

Denna studie är utformad som en randomiserad, kontrollerad, prospektiv, icke-inferioritets klinisk prövning, där effektiviteten och säkerheten för kryoballongablationssystemet (CE-certifierat) kommer att jämföras med standardablationstekniken (segmentell isolering av lungvenerna) med radiofrekvens energi. Det primära syftet med studien är att undersöka om det nya kryoballongablationskatetersystemet (Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Kanada) är minst lika effektivt som radiofrekvent (RF) segmentell isolering för att elektriskt koppla bort lungan. vener (PV) för behandling av paroxysmalt förmaksflimmer (AF) med avseende på frånvaro av förmaksarytmier utan ihållande komplikationer efter sex och tolv månader. Vidare jämförs skillnaderna i form av procedurkomplikationer såsom lungvenstenos, freniska nervskador, cerebrovaskulära olyckor (CVA), perikardiell tamponad, smärtpoäng under ingreppet, nivåer av hjärtinflammatoriska markörer mellan behandlingsgrupperna. Den kort- och långsiktiga kliniska framgången samt kostnaderna för båda systemen kommer också att utvärderas.

Kort beskrivning av kryoablationen:

Detta katetersystem använder dikväveoxid som kylmedel för att kyla insidan av kateterspetsen eller ballongen ner till -30 till -70 grader i ett slutet system. Att leverera den frysande energin på mänskliga celler i flera minuter leder till att de förstörs. De förstörda cellerna kan inte leda längre. För PV-isolering kan kryoballongen placeras vid öppningen i lungvenerna för att avlägsna muskelförbindelserna mellan PV- och vänster förmak (LA).

Studiebakgrund:

AF är en vanlig och invalidiserande hjärtarytmi som drabbar 600 000-700 000 personer i Tyskland. Förutom hemodynamisk kompromiss och högre dödlighet, orsakar AF en ökad risk för systemiska emboli som uppstår från LA. Risken för strokepatienter med icke-valvulär AF är 5 till 7 gånger större än hos jämförbara patienter utan AF; totalt sett beror 20 - 25 % av ischemiska stroke på hjärtemboli, varav hälften uppstår hos patienter med icke-valvulär AF. Utöver sådana bevisade risker för dödlighet och sjuklighet, är AF associerat med en betydande börda av symtom, som härrör från själva arytmin, förvärring av komorbida tillstånd som kronisk hjärtsvikt, associerad oro över eventuella följdsjukdomar samt den betydande bördan av biverkningar från antiarytmika (AAD). För närvarande tillgängliga behandlingar är otillfredsställande av många anledningar. AAD-behandling har en relativt låg effekt även hos patienter som lider av paroxysmal AF, med frekventa återfall och en hög förekomst av oacceptabla läkemedelsbiverkningar. Isolering av PV med RF-energi har visat avsevärd klinisk framgång vid behandling av paroxysmal AF, men har associerats med allvarliga komplikationer, inklusive PV-stenos, tromboemboliska komplikationer, hjärtperforation, freniska nervpareser, esofagusfistel och perikardtamponad. Dessutom kan RF vara smärtsamt där frysning med kryoterapi kan vara smärtfri.

CryoCath Technologies har utvecklat och testat Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (med FlexCath™ Steerable Sheath) för att möjliggöra snabb bildning av kontinuerliga kryoablationsskador vid PV ostia. Prekliniska data har visat långsiktig effektivitet av ballongkryoablation för permanent elektrisk isolering av PV utan risk för PV-stenos. Resultat från dessa prekliniska studier tyder på att ingen pulmonell venös stenos och inga tromboemboliska incidenter har inträffat även med flera 4 eller 8-minuters kryoenergiförlossningar. För att uppnå en adekvat terapeutisk effekt med användning av fokala eller linjära kryolesioner krävdes dock ofta flera applikationer och långa procedurtider. Ballongkryoablation av försökspersoner med PAF har studerats i PS-011, en genomförbarhetsstudie av Arctic Front™ Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System, i kombination med Freezor® MAX och Xtra och Arctic Circler Linear™ Cardiac CryoAblation Catheter. Tjugo (20) försökspersoner registrerades vid två europeiska centra med 23 mm Arctic Front™-ballongen, och ytterligare 7 försökspersoner registrerades med 28 mm Arctic Front™-ballong. Akut procedurframgång var 100 %, och långtidsuppföljning avslöjar en hög grad av frihet från återkommande AF. En låg förekomst av biverkningar noterades, med två patienter som upplevde reversibel förlust av phrenic nerv infångning under proceduren. Båda patienterna återhämtade sig helt. Av de ursprungliga 20 försökspersonerna som behandlades med 23 mm ballongen var 16/20 (80 %) AF-fria mellan de 6 och 12 månaderna uppföljningsbesöken. Av de ytterligare 7 försökspersonerna som behandlades med 28 mm ballongen var 5/6 (83%) AF-fria under 6 månader. En annan icke-randomiserad genomförbarhetsstudie av Arctic Front™ 23 mm Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System enligt protokoll PS-012 har slutfört registreringen vid fyra centra i USA. Baserat på ofullständigt övervakade data, från och med den 12 juli 2006, har 31 patienter genomgått ett framgångsrikt kryoablationsförfarande med Acute Procedural Success (isolering av ≥ 3 PVs) hos 100 % (31/31 försökspersoner). Elektrisk isolering uppnåddes i 129 / 130 PV (99,3%). Totalt 67 biverkningar (AE) har rapporterats och inga dödsfall. Nio (9) allvarliga biverkningar har rapporterats. Fyra enhetsrelaterade allvarliga biverkningar involverade förändringar i phrenisk nervledning: 3 patienter hade avbrutit kryoablationen omedelbart och nervfunktionen återställd helt efter 1 månad, och den fjärde patienten hade övergående förlust av fångst under proceduren, följt av andnöd vid 1 månadsbesöket , en virusinfektion och lätt förlamning av ett hemidiafragma. Två andra apparatrelaterade allvarliga biverkningar var en perikardiell tamponad som krävde perikardiocentes och sjukhusvistelse, och ett hematom i höger ljumske. Tre ytterligare icke-enhetsrelaterade allvarliga biverkningar inkluderade en episod av bröstsmärtor, ett fall av blödning från höger nacke efter vaskulär åtkomst och ett fall av blödning från vänster ljumskställe efter vaskulär åtkomst. Långtidsuppföljningen för PS-012 är ofullständig, men 17 försökspersoner har nått 3 månader och 14/17 (82%) är fria från återkommande AF. Endast en av dessa 14 försökspersoner var på ett tidigare misslyckat AF-läkemedel, vilket gav en 76% (13/17) frihetsgrad från återkommande AF från droger.

Ytterligare data från en annan icke-randomiserad klinisk studie finns nu tillgängliga (Neumann et al. Isolering av cirkumferential lungven med kryoballongtekniken. JACC 2008, vol 52(4); 273-8). 346 patienter i följd i tre tyska centra har genomgått en framgångsrik kryoablationsterapi. Studiepopulationen bestod av 293 patienter med paroxysmal och 53 patienter med ihållande förmaksflimmer. Isolering av lungvenerna uppnåddes hos 97 % där frihet från dokumenterat paroxysmalt förmaksflimmer uppnåddes hos 74 % efter en medianuppföljning på 12 månader. Ingen död och ingen PV-förträngning inträffade. Hos 26 patienter (7,5%) kunde en frenisk nervpares observeras. Majoriteten av patienterna återhämtade sig inom 6 månader, alla patienter återhämtade sig inom 12 månader.

Baserat på dessa uppmuntrande resultat har denna randomiserade kliniska studie utformats för att ge giltiga vetenskapliga bevis för säkerheten och effektiviteten hos Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (med en FlexCath™ styrbar mantel) för att elektriskt isolera PV hos patienter med PAF genom att jämföra det med segmentell isolering med RF-energi, som representerar den mest accepterade och använda energiformen i AF-ablationsprocedurer. Jämfört med RF-ablationsprocedurerna är PV-isolering med Cryo Balloon-tekniken enklare och snabbare att utföra och det finns inget behov av dyra ytterligare kartläggningssystem för att undvika aktuella fruktade komplikationer som PV-stenos eller esofagusfistel.

Urvalskriterier:

Inklusionskriterier:

• Dokumenterad paroxysmal PAF: PAF-diagnos, 2 episoder av PAF inom de senaste 3 månaderna, minst 1 episod av PAF ska dokumenteras.
• Ålder 18-75
• Dokumenterat effektivitetsfel av minst 1 AAD inklusive betablockerare

Exklusions kriterier:

• AAD-användning < 3 halveringsperioder (förutom betablockerare)
• LA storlek > 55 mm
• LA tromb
• Tidigare LA-ablation/kirurgi, strukturell hjärtsjukdom, hjärtsvikt klass III-IV
• Hypertrofisk kardiomyopati
• Mitralprotes
• Instabil angina
• Okontrollerad hypertyreos
• Stroke eller TIA inom 6 månader
• Hjärtinfarkt inom 2 månader
• Hjärtoperation inom 3 månader
• Trombocytos, trombocytopeni
• Alla tillstånd kontraindikerar kronisk antikoagulering
• EF <40 %
• Graviditet
• Förväntad livslängd <1år

Förundersökningar:

• Transesofageal ekokardiografi för att utesluta LA-trombus hos varje patient före varje ablation
• CT eller MRT av LA (valfritt)

Ablationsförfarande:

Efter venös och arteriell åtkomst utförs en enkel eller dubbel transseptal punktering. I båda grupperna måste en pulmonell venangiografi utföras före och efter PV - isolering för alla PV. PV - potentialer måste registreras före och efter PV - isolering med en cirkulär kartläggningskateter. I grupp 1 utförs RF - ablationsproceduren med en öppen 4 mm spolad kateter i kombination med ett 3D - navigationssystem. Det rekommenderas att 3D-navigationssystemet ska kunna visa alla kartläggnings- och ablationskatetrar. En antral PV - isolering kommer att utföras. I grupp 2 kommer en kryoablation av PV - ostia att göras med antingen 28 mm eller 23 mm kryoballongen. Minst två kryoenergiapplikationer på 300 - 360 sek måste utföras i varje PV. Ytterligare kryoenergiapplikationer kan levereras vid behov för att uppnå fullständig isolering. Kryoballongen på 28 mm bör helst användas för alla vener. Om en fullständig isolering inte kunde uppnås med 28 mm kryoballongablation, är en övergång till 23 mm ballongen möjlig; annars kommer bättringar med en konventionell kryokateter (Freezor® Max, CryoCath) att utföras.

I båda grupperna är målet att helt isolera PV:erna. Den övre gränsen för RF- eller kryo-applikationer är beroende av ingreppets varaktighet och det kliniska tillståndet vid tidpunkten för ingreppet och överlåts till läkarens beslut. Efter ablationen bör alla lungvener bedömas med angiografi för att upptäcka en ablationsmedierad PV - stenos.

Antikoagulation: Alla patienter bör antikoaguleras fyra veckor före och minst sex månader efter indexproceduren. Under proceduren måste den aktiverade koagulationstiden (ACT) hållas mellan 250-350 sek med i.v. heparinadministration.

AAD: All AAD bör avbrytas 4 till 5 halveringstider före proceduren. Ingen AAD kommer att ordineras (förutom betablockerare) efter proceduren.

Uppföljning:

Alla patienter kommer att övervakas under sjukhusvistelsen efter ingreppet (de första 24-48 timmarna). Ytterligare kliniska besök kommer att utföras tre, sex, nio och tolv månader efter det sista ingreppet. En annan MRT- eller CT-skanning bör utföras den tredje månaden för att omvärdera PV:erna och minst en 24-timmars holter-EKG-inspelning för att screena för symtomatiska eller asymtomatiska förmaksarytmier (AF, AT) måste göras. En händelseregistrator eller holter-EKG för att avslöja de långvariga återfallen kommer att ges vid sex och tolv månaders uppföljning (under minst sju dagar, helst 14 dagar) 22. Vid återfall kan en andra procedur utföras sex månader efter indexproceduren. Den valda proceduren för återfallen kommer att vara samma modalitet som patienten ursprungligen hade randomiserats till

Slutpunkter:

Primära slutpunkter:

Kombinerad slutpunkt av:

Frånvaro av förmaksarytmier och frånvaro av ihållande komplikationer sex och tolv månader efter ingreppet.

Sekundära slutpunkter:

Klinisk framgång på kort och medellång sikt Långsiktig klinisk framgång Total strålningsexponering Total procedurlängd Smärtkänsla under ingreppet Livskvalitet Förändringar i hjärtmarkörer (CK, troponin, CRP) Blödningar Kostnader

Biometriskt koncept:

Randomisering Randomiseringsnumren kommer att tilldelas de två grupperna i balanserade permuterade block med hjälp av slumptalsgeneratorn i den validerade programvaran SAS®. För att undvika eventuella möjligheter att förutsäga grupptilldelningen av framtida patienter, fastställs blocklängden i ett separat dokument som undanhålls från studieplatsen. Förseglade kuvert produceras märkta med randomiseringsnumret. Inuti det förseglade kuvertet definierar ett datablad patientens grupptilldelning med respektive randomiseringsnummer. Vid inskrivning i studien får varje patient randomiseringskuvertet i följd efter inkludering i studien. Grundläggande egenskaper hos patienten och dag för randomisering dokumenteras på databladet för att kunna kontrollera om randomiseringsschemat följs strikt.

Statistiska överväganden:

Testproblem och analys av primär endpoint Det primära syftet med denna studie är att påvisa non-inferiority av att isolera PVs-proceduren med kryoballongkatetern (CC) jämfört med radiofrekvensisolering (RF) med avseende på de primära endpoints "frånvaro av atriella arytmier och frånvaro av ihållande komplikationer sex respektive tolv månader efter ingreppet". För detta ändamål kommer följande testproblem att bedömas: Nollhypotes H0: pCC (frekvens av frånvaro av atriella arytmier och frånvaro av ihållande komplikationer tolv månader efter ingreppet med CC) - pRF (frekvens av frånvaro av förmaksarytmier och frånvaro av ihållande arytmier) komplikationer tolv månader efter ingreppet med RF) -d kontra alternativ hypotes H1: pCC - pRF > -d, där d = 0,15 definierar den non-inferiority-marginal som bedöms vara acceptabel med tanke på fördelarna med CC med avseende på aspekter annat än den primära endpointen. Det analoga testproblemet formuleras för endpoint efter sex månaders uppföljning. Dessa testproblem kommer att analyseras med tillämpning av non-inferioritetstestet för priser enligt Farrington och Manning17 vid en ensidig signifikansnivå på a = 2,5%. Följande multipeltestprocedur för hierarkiskt ordnade hypoteser används för att ta hänsyn till mångfalden i primära effektmått: Nollhypotesen som formulerats för sexmånadersutfallet testas endast om nollhypotesen för tolvmånadersutfallet kan förkastas; annars accepteras båda nollhypoteserna. Om båda nollhypoteserna kan förkastas testas nollhypoteserna H0g på ensidig nivå a = 2,5 % för marginaler g < d så länge H0g måste accepteras för ett värde gSTOP. Sedan har non-inferiority av CC jämfört med RF visats för alla non-inferioritetsmarginaler g < gSTOP. Denna multipla testprocedur styr den totala felfrekvensen av typ I a18, 19.

Bekräftande analys kommer i första hand att baseras på FAS som överensstämmer med intention-to-treat (ITT) principen genom att inkludera alla patienter som randomiserades till de två grupperna. Detta tillvägagångssätt speglar tanken att studien ska matcha så nära som möjligt förhållandena i klinisk praxis. PP-analysen spelar dock en viktig roll, särskilt i non-inferiority-studier, och därför ska resultaten av PP-analysuppsättningen tolkas och diskuteras med särskild uppmärksamhet parallellt med ITT-analysen.

Bestämning av provstorleken Beräkningen av provstorleken baseras på följande överväganden. Med tanke på fördelarna med CC jämfört med RF i andra dimensioner än de primära endpoints, anses en underlägsenhet med en skillnad i frekvenser på 0,15 för CC jämfört med RF med avseende på de två primära resultaten vara acceptabel. Därför sattes non-inferiority-intervallet lika med d = 0,15. På basis av tidigare studier och erfarenheter av procedurerna16 antas lika frekvenser av pCC = pRF = 0,78 för beräkning av urvalsstorlek. Under dessa antaganden uppgår provstorleken som krävs för att uppnå en styrka på 1 - b = 80 % för det ensidiga Farrington-Manning-testet på nivå a = 2,5 % till 2 x 122 = 244 patienter17. För att klara av osäkerheten om den antagna totalfrekvensen på 0,78 görs en urvalsstorleksgranskning efter att 150 patienter randomiserats eller att resultatet av den primära variabeln är tillgängligt för 100 patienter, beroende på vilken av händelserna som inträffar först. Inget signifikanstest utförs då och därför finns det inget alternativ för tidigt avbrytande med förkastande av nollhypotesen. Istället uppskattas den totala hastigheten för den primära variabeln baserat på tillgängliga data och urvalsstorleken beräknas om med hjälp av det erhållna värdet i urvalsstorleksformeln (dvs. pCC = pRF = uppskattad totalhastighet) och lämnar värdena för a, 1-b och d enligt ovan. Det visades att denna procedur inte påverkar analysens typ I-felfrekvens20.

Varje patients allokering till de olika analyspopulationerna (full analysuppsättning (FAS) enligt intention-to-treat (ITT)-principen, per protokoll (PP) analysuppsättning, säkerhetsanalysuppsättning) kommer att definieras före analysen. Tilldelningen kommer att dokumenteras i den statistiska analysplanen.

Under datagranskningen innan eventuell analys påbörjas kommer avvikelser från protokollet att bedömas som "mindre" eller "stora". Stora avvikelser från protokollet kommer att leda till att en patient utesluts från PP-analysuppsättningen. Om en patient avbryter studien i förtid kommer saknade data med avseende på den primära utfallsvariabeln att ersättas av ICA-r-metod19.

Analys av sekundära endpoints De sekundära variablerna kommer att analyseras deskriptivt genom tabellering av måtten på de empiriska fördelningarna. Enligt variablernas skalnivå kommer medelvärden, standardavvikelser, median, 1:a och 3:e kvartilen samt minimi- och maximifrekvenser respektive absoluta och relativa frekvenser att rapporteras. Logistiska regressionsmodeller kommer att användas för att bedöma effekterna av potentiella riskfaktorer på primära och sekundära effektivitetsvariabler. Dessutom, för variabler med longitudinella mätningar kommer tidsförloppen för individuella patienter och sammanfattas av behandlingsgrupper att jämföras. Beskrivande p-värden för motsvarande statistiska tester som jämför behandlingsgrupperna och tillhörande 95 % konfidensintervall kommer att ges.

Säkerhetsanalysen kommer att baseras på uppsättningen av alla patienter för vilka en av procedurerna tillämpades. Biverkningar och allvarliga biverkningar samt komplikationer kommer att tas i tabellform, absoluta och relativa frekvenser; svårighetsgraden och förhållandet till proceduren kommer att ges och jämföras mellan grupperna. Hjärtmarkörer kommer att beskrivas och tolkas med avseende på referensvärdena, och de mått som beskriver de empiriska fördelningarna av förändringarna beräknas. Dessutom, för varje hjärtmarkör kommer skifttabeller som visar förändringar mellan kategorierna "normal" och "onormal" att ges per behandlingsgrupp.

Definitioner:

Akut procedurframgång: Framgångsrik isolering av alla lungvener

Klinisk framgång:

Frånvaro av förmaksarytmier som varar längre än 30 sekunder utvärderade antingen genom telemetrisk övervakning, 24-timmars EKG-inspelningar eller händelseregistrering Kortvarig klinisk framgång: från ingreppet tills sjukhusutskrivning Klinisk framgång på medellång sikt: upp till tre månader efter ingreppet Långsiktig klinisk framgång: upp till sex månader efter ingreppet

Procedurrelaterade komplikationer: Varje ny PV-stenos, frenisk nervpares, CVA, blödningar eller vaskulära komplikationer som uppstår under och/eller inom 48 timmar efter ingreppet.

Ihållande komplikationer:

Varje ingreppsrelaterad komplikation som varar längre än 6 månader efter ingreppet och antingen klassificeras som allvarlig komplikation eller fortfarande är symtomatisk.

PV-stenos:

Angiografisk sen lumenförlust av eventuell PV i jämförelse med pre-procedurdata Mindre: asymtomatisk eller stenos mindre än 50 %; Major: symptomatisk eller stenos större än 50 %. 3 månader efter ingreppet kommer antingen en datortomografi, magnetresonanstomografi eller en ekokardiografi att utföras för att omvärdera stenosens svårighetsgrad. Om en stenos upptäcks kommer en upprepad diagnos att utföras vid 6 månader.

Frenisk nervpares:

Radiologiskt begränsad rörelse av diafragman Mindre: asymtomatisk eller mindre än 50 % begränsning Större: symptomatisk eller mer än 50 % begränsning I fall av ihållande symtom på grund av frenisk nervpares kommer minst en genomlysning att utföras upp till 6 månaders uppföljning till verifiera membranets begränsning.

Blödningar och vaskulära komplikationer:

Mindre: Varje blödning eller vaskulär komplikation (hematom, pseudoaneurysm, atriovenös fistel) som kräver långvarig sjukhusvistelse men kan hanteras konservativt. kirurgi, transfusionsterapi)

CVA: Varje ny TIA eller stroke efter proceduren.

Livskvalité:

Före och vid varje kliniskt besök kommer patienter att uppmanas att fylla i ett standardiserat frågeformulär för att utvärdera symtomen och livsrestriktionen som härrör från arytmin.

Smärta Efter venös och arteriell punktering och efter den fullständiga proceduren kommer patienterna att bli ombedda att gradera sin smärtkänsla (intervall 1-10)

Kostnader Standardpriser för förbrukningsmaterial såsom katetrar, elektroder, köldmedium per EP-studie kommer att utvärderas. Köp- eller leasingpriser för ett kartsystem eller kryokonsolen kommer inte att beaktas.

Förkortningar:

AAD: Antiarytmika AE: Biverkningar AF: Förmaksflimmer AT: Förmakstakykardi CVA: Cerebrovaskulär olycka EF: Ejektionsfraktion LA: Vänster förmak PAF: Paroxysmalt förmaksflimmer PNP: Frenisk nervpares PV: Lungven RFmic: Radiofrekvensenergi TMI: Radiofrekvensenergi ge sig på