Aislamiento de PV con el criobalón versus RF: un ensayo de no inferioridad prospectivo, controlado y aleatorizado (FreezeAF) (FreezeAF)

Objetivos del estudio:

Este estudio está diseñado como un ensayo clínico aleatorizado, controlado, prospectivo, de no inferioridad, donde se comparará la eficacia y seguridad del sistema de ablación con criobalón (certificado CE) con la técnica de ablación estándar (aislamiento segmentario de las venas pulmonares) con radiofrecuencia. energía. El objetivo principal del estudio es investigar si el nuevo sistema de catéter de ablación con criobalón (Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Canadá) es al menos tan eficaz como el aislamiento segmentario por radiofrecuencia (RF) para desconectar eléctricamente el venas (PV) para el tratamiento de la fibrilación auricular (FA) paroxística con respecto a la ausencia de arritmias auriculares sin complicaciones persistentes a los seis y doce meses. Además, las diferencias en términos de complicaciones del procedimiento, como estenosis de la vena pulmonar, lesiones del nervio frénico, accidentes cerebrovasculares (CVA), taponamiento pericárdico, puntajes de dolor durante el procedimiento, niveles de marcadores inflamatorios cardíacos, se comparan entre los grupos de tratamiento. También se evaluará el éxito clínico a corto y largo plazo, así como los costes de ambos sistemas.

Breve descripción de la crioablación:

Este sistema de catéter utiliza óxido nitroso como refrigerante para enfriar el interior de la punta del catéter o el globo hasta -30 a -70 grados en un sistema cerrado. La entrega de la energía de congelación en las células humanas durante varios minutos conduce a su destrucción. Las células destruidas ya no pueden conducir. Para el aislamiento de PV, el criobalón puede colocarse en el orificio de las venas pulmonares para realizar una ablación de las conexiones musculares entre la PV y la aurícula izquierda (LA).

Antecedentes del estudio:

La FA es una arritmia cardíaca común e incapacitante, que afecta a 600.000-700.000 personas en Alemania. Además del compromiso hemodinámico y las mayores tasas de mortalidad, la FA provoca un mayor riesgo de embolia sistémica que surge de la AI. El riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FA no valvular es de 5 a 7 veces mayor que en pacientes comparables sin FA; en general, del 20 al 25 % de los accidentes cerebrovasculares isquémicos se deben a émbolos cardíacos, de los cuales la mitad surgen en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Además de estos riesgos comprobados de mortalidad y morbilidad, la FA se asocia con una carga sustancial de síntomas, derivados de la propia arritmia, la exacerbación de condiciones comórbidas como la insuficiencia cardíaca congestiva, la ansiedad asociada sobre las posibles secuelas, así como la carga sustancial de efectos secundarios. de fármacos antiarrítmicos (AAD). Los tratamientos actualmente disponibles son insatisfactorios por muchas razones. El tratamiento con FAA tiene una eficacia relativamente baja incluso en pacientes que padecen FA paroxística, con recurrencias frecuentes y una alta incidencia de efectos secundarios intolerables del fármaco. El aislamiento de las VP mediante energía de radiofrecuencia ha mostrado un éxito clínico considerable en el tratamiento de la FA paroxística, pero se ha asociado con complicaciones graves, como estenosis de las VP, complicaciones tromboembólicas, perforación cardíaca, parálisis del nervio frénico, fístula esofágica y taponamiento pericárdico. Además, la radiofrecuencia puede ser dolorosa, mientras que la congelación con crioterapia puede ser indolora.

CryoCath Technologies ha desarrollado y probado el sistema de catéter de crioablación cardíaca Arctic Front™ (con la vaina orientable FlexCath™) para permitir la formación rápida de lesiones de crioablación continuas en los orificios de la VP. Los datos preclínicos han demostrado la eficacia a largo plazo de la crioablación con balón para el aislamiento eléctrico permanente de las VP sin riesgo de estenosis de las VP. Los resultados de estos estudios preclínicos sugieren que no se han producido estenosis venosas pulmonares ni incidentes tromboembólicos incluso con múltiples entregas de crioenergía de 4 u 8 minutos. Sin embargo, lograr un efecto terapéutico adecuado usando criolesiones focales o lineales a menudo requería múltiples aplicaciones y largos tiempos de procedimiento. La crioablación con globo de sujetos con FAP se ha estudiado en PS-011, un estudio de viabilidad del sistema de catéter de crioablación cardíaca con globo Arctic Front™, junto con Freezor® MAX y Xtra y el catéter de crioablación cardíaca Arctic Circler Linear™. Veinte (20) sujetos se inscribieron en dos centros europeos utilizando el globo Arctic Front™ de 23 mm, y 7 sujetos adicionales se inscribieron con el globo Arctic Front™ de 28 mm. El éxito del procedimiento agudo fue del 100 %, y el seguimiento a largo plazo revela una alta tasa de ausencia de FA recurrente. Se observó una baja incidencia de eventos adversos, con dos pacientes que experimentaron una pérdida reversible de la captura del nervio frénico durante el procedimiento. Ambos pacientes se recuperaron completamente. De los 20 sujetos originales tratados con el balón de 23 mm, 16/20 (80 %) estuvieron libres de FA entre las visitas de seguimiento a los 6 y 12 meses. De los 7 sujetos adicionales tratados con el balón de 28 mm, 5/6 (83 %) estuvieron libres de FA durante 6 meses. Otro estudio de factibilidad no aleatorizado del sistema de catéter de crioablación cardíaca con globo Arctic Front™ de 23 mm bajo el protocolo PS-012 completó la inscripción en cuatro centros en los Estados Unidos. Sobre la base de datos monitorizados de forma incompleta, al 12 de julio de 2006, 31 pacientes se habían sometido a un procedimiento de crioablación exitoso con Acute Procedural Success (aislamiento de ≥ 3 PV) en el 100 % (31/31 sujetos). El aislamiento eléctrico se logró en 129/130 PVs (99,3%). Se han notificado un total de 67 eventos adversos (EA) y ninguna muerte. Se han informado nueve (9) eventos adversos graves. Cuatro EA graves relacionados con el dispositivo implicaron cambios en la conducción del nervio frénico: en 3 pacientes se interrumpió la crioablación de inmediato y la función nerviosa se recuperó por completo en 1 mes, y el cuarto sujeto tuvo una pérdida transitoria de captura durante el procedimiento, seguido en la visita de 1 mes por dificultad para respirar , una infección viral y una ligera parálisis de un hemidiafragma. Otros dos AA graves relacionados con el dispositivo fueron un taponamiento pericárdico que requirió pericardiocentesis y hospitalización, y un hematoma en la ingle derecha. Tres eventos adversos graves adicionales no relacionados con el dispositivo incluyeron un episodio de dolor torácico, un caso de sangrado del cuello derecho después del acceso vascular y un caso de sangrado en el sitio de la ingle izquierda después del acceso vascular. El seguimiento a largo plazo para PS-012 está incompleto, pero 17 sujetos han llegado a los 3 meses y 14/17 (82 %) están libres de FA recurrente. Solo uno de estos 14 sujetos estaba tomando un fármaco para la FA que había fallado anteriormente, lo que da una tasa de 76 % (13/17) de ausencia de FA recurrente sin fármacos.

Ahora se encuentran disponibles datos adicionales de otro estudio clínico no aleatorizado (Neumann et al. Aislamiento circunferencial de venas pulmonares con la técnica del criobalón. JACC 2008, Vol. 52(4); 273-8). 346 pacientes pacientes consecutivos en tres centros alemanes se han sometido a una terapia de crioablación exitosa. La población de estudio consistió en 293 pacientes con fibrilación auricular paroxística y 53 pacientes con fibrilación auricular persistente. El aislamiento de las venas pulmonares se logró en el 97 %, mientras que la ausencia de fibrilación auricular paroxística documentada se logró en el 74 % después de una mediana de seguimiento de 12 meses. No se produjo ninguna muerte ni estrechamiento de la VP. En 26 pacientes (7,5%) se pudo observar una parálisis del nervio frénico. La mayoría de los pacientes se recuperaron dentro de los 6 meses, todos los pacientes se recuperaron dentro de los 12 meses.

Sobre la base de estos resultados alentadores, este estudio clínico aleatorizado ha sido diseñado para proporcionar evidencia científica válida de la seguridad y eficacia del sistema de catéter de crioablación cardíaca Arctic Front™ (con una vaina orientable FlexCath™) para aislar eléctricamente las PV en pacientes con PAF comparándolo con aislamiento segmentario con energía RF, que representa la forma de energía más aceptada y utilizada en los procedimientos de ablación de FA. En comparación con los procedimientos de ablación por radiofrecuencia, el aislamiento de PV con la técnica Cryo Balloon es más fácil y rápido de realizar y no hay necesidad de costosos sistemas de mapeo adicionales para evitar las temidas complicaciones actuales, como la estenosis de PV o la fístula esofágica.

Criterio de elegibilidad:

Criterios de inclusión:

• FAP paroxística documentada: Diagnóstico de FAP, 2 episodios de FAP en los últimos 3 meses, se debe documentar al menos 1 episodio de FAP.
• Edad 18-75
• Fracaso de efectividad documentado de al menos 1 AAD, incluidos los betabloqueantes

Criterio de exclusión:

• Uso de AAD < 3 periodos de vida media (excepto beta-bloqueador)
• Tamaño LA > 55 mm
• trombo LA
• Ablación/cirugía anterior de LA, cardiopatía estructural, insuficiencia cardíaca clase III-IV
• Miocardiopatía hipertrófica
• prótesis mitral
• angina inestable
• Hipertiroidismo no controlado
• Accidente cerebrovascular o AIT dentro de los 6 meses
• Infarto de miocardio en 2 meses
• Cirugía cardiaca dentro de los 3 meses
• Trombocitosis, trombocitopenia
• Cualquier condición que contraindique la anticoagulación crónica.
• FE <40%
• El embarazo
• Esperanza de vida <1 año

Investigaciones previas al procedimiento:

• Ecocardiografía transesofágica para excluir trombo LA en cada paciente antes de cada ablación
• CT o MRT de LA (opcional)

Procedimiento de ablación:

Después del acceso venoso y arterial se realiza una punción transeptal simple o doble. En ambos grupos se debe realizar una angiografía de venas pulmonares antes y después de las VP - aislamiento de todas las VP. PV: los potenciales deben registrarse antes y después de PV: aislamiento con un catéter de mapeo circular. En el grupo 1, el procedimiento de ablación por radiofrecuencia se realiza utilizando un catéter abierto de punta irrigada de 4 mm en combinación con un sistema de navegación 3D. Se recomienda que el sistema de navegación 3D pueda mostrar todos los catéteres de mapeo y ablación. Se realizará un PV antral - aislamiento. En el grupo 2 se intentará una crioablación de la PV - ostia utilizando el criobalón de 28 mm o de 23 mm. Se deben realizar al menos dos aplicaciones de crioenergía de 300 - 360 segundos en cada PV. Se pueden entregar aplicaciones de crioenergía adicionales si es necesario para lograr un aislamiento completo. El criobalón de 28 mm debe usarse preferentemente para todas las venas. Si no se pudo lograr un aislamiento completo con la ablación con criobalón de 28 mm, es posible cambiar al balón de 23 mm; en caso contrario se realizarán retoques con criocatéter convencional (Freezor® Max, CryoCath).

En ambos grupos el objetivo es aislar completamente las PV. El límite superior de las aplicaciones de RF, o crio, depende de la duración del procedimiento y de la condición clínica en el momento del procedimiento y se deja a la decisión del médico. Después de la ablación, todas las venas pulmonares deben evaluarse con angiografía para detectar una VP mediada por la ablación: estenosis.

Anticoagulación: todos los pacientes deben recibir anticoagulación cuatro semanas antes y al menos seis meses después del procedimiento índice. Durante el procedimiento, el tiempo de coagulación activado (ACT) debe mantenerse entre 250 y 350 segundos por vía i.v. administración de heparina.

AAD: Todos los AAD deben suspenderse 4 a 5 períodos de vida media antes del procedimiento. No se prescribirá ningún AAD (excepto betabloqueador) después del procedimiento.

Hacer un seguimiento:

Todos los pacientes serán monitorizados durante la estancia hospitalaria posterior al procedimiento (las primeras 24-48h). Se realizarán visitas clínicas adicionales a los tres, seis, nueve y doce meses después del último procedimiento. Se debe realizar otra resonancia magnética o tomografía computarizada al tercer mes para reevaluar las VP y se debe realizar al menos un registro de ECG Holter de 24 horas para detectar arritmias auriculares (FA, AT) sintomáticas o asintomáticas. Se administrará un registrador de eventos o ECG Holter para revelar las recurrencias a largo plazo a los seis y doce meses de seguimiento (durante un mínimo de siete días, preferiblemente 14 días) 22. En caso de recurrencia, se puede realizar un segundo procedimiento seis meses después del procedimiento índice. El procedimiento de elección para las recurrencias será la misma modalidad a la que originalmente se había aleatorizado al paciente.

Puntos finales:

Puntos finales primarios:

Punto final combinado de:

Ausencia de arritmias auriculares y ausencia de complicaciones persistentes a los seis y doce meses del procedimiento.

Puntos finales secundarios:

Éxito clínico a corto y mediano plazo Éxito clínico a largo plazo Exposición total a la radiación Duración total del procedimiento Sensación de dolor durante el procedimiento Calidad de vida Cambios en marcadores cardíacos (CK, troponina, PCR) Sangrados Costos

Concepto biométrico:

Aleatorización Los números de aleatorización se asignarán a los dos grupos en bloques permutados balanceados utilizando el generador de números aleatorios del software validado SAS®. Para evitar la posibilidad de predecir la asignación de grupos de futuros pacientes, la longitud del bloque se fija en un documento separado que se retiene del sitio de estudio. Los sobres sellados se producen etiquetados con el número de aleatorización. Dentro del sobre cerrado, una hoja de datos define la asignación del grupo del paciente con el número de aleatorización respectivo. Al inscribirse en el estudio, cada paciente recibe el sobre de aleatorización en orden consecutivo de inclusión en el estudio. Las características básicas del paciente y el día de la aleatorización se documentan en la hoja de datos para permitir verificar si el esquema de aleatorización se cumplió estrictamente.

Consideraciones estadísticas:

Problema de la prueba y análisis del punto final primario El objetivo principal de este ensayo es demostrar la no inferioridad del procedimiento de aislamiento de las VP con el catéter criobalón (CC) en comparación con el aislamiento por radiofrecuencia (RF) con respecto a los puntos finales primarios "ausencia de arritmias auriculares y ausencia de complicaciones persistentes a los seis y doce meses del procedimiento", respectivamente. Para ello, se evaluarán los siguientes problemas de prueba: Hipótesis nula H0: pCC (tasa de ausencia de arritmias auriculares y ausencia de complicaciones persistentes a los doce meses del procedimiento con CC) - pRF (tasa de ausencia de arritmias auriculares y ausencia de complicaciones persistentes) complicaciones a los doce meses del procedimiento con FR) -d versus hipótesis alternativa H1: pCC - pRF > -d, donde d = 0,15 define el margen de no inferioridad que se considera aceptable dadas las ventajas de la CC respecto a aspectos que no sea el criterio principal de valoración. El problema de prueba análogo se formula para el criterio de valoración después de seis meses de seguimiento. Estos problemas de prueba se analizarán aplicando la prueba de no inferioridad para tasas según Farrington y Manning17 a un nivel de significancia unilateral de a = 2,5%. Se aplica el siguiente procedimiento de prueba múltiple para hipótesis ordenadas jerárquicamente para tener en cuenta la multiplicidad de criterios de valoración primarios: la hipótesis nula formulada para el resultado de seis meses solo se prueba si la hipótesis nula para el resultado de doce meses puede rechazarse; en caso contrario se aceptan ambas hipótesis nulas. Si se pueden rechazar ambas hipótesis nulas, las hipótesis nulas H0g se comprueban en un nivel unilateral a = 2,5 % para márgenes g < d siempre que se tenga que aceptar H0g para un valor gSTOP. Entonces, se ha demostrado la no inferioridad de CC en comparación con RF para todos los márgenes de no inferioridad g < gSTOP. Este procedimiento de prueba múltiple controla la tasa general de error de tipo I a18, 19.

El análisis de confirmación se basará principalmente en el FAS, que es coherente con el principio de intención de tratar (ITT) al incluir a todos los pacientes que se asignaron al azar a los dos grupos. Este enfoque refleja la idea de que el estudio debe coincidir lo más posible con las condiciones de la práctica clínica. Sin embargo, el análisis PP juega un papel importante particularmente en los estudios de no inferioridad y, por lo tanto, los resultados del conjunto de análisis PP deben interpretarse y discutirse con especial atención en paralelo al análisis ITT.

Determinación del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra se basa en las siguientes consideraciones. En vista de las ventajas de CC en comparación con RF en dimensiones distintas de los puntos finales primarios, se considera aceptable una inferioridad por una diferencia en las tasas de 0,15 para CC en comparación con RF con respecto a los dos resultados primarios. Por lo tanto, el rango de no inferioridad se fijó en d = 0,15. Sobre la base de estudios previos y experiencias con los procedimientos16, se suponen tasas iguales de pCC = pRF = 0,78 para el cálculo del tamaño de la muestra. Bajo estos supuestos, el tamaño de muestra requerido para lograr una potencia de 1 - b = 80% para la prueba unilateral de Farrington-Manning al nivel a = 2,5% asciende a 2 x 122 = 244 pacientes17. Para hacer frente a la incertidumbre sobre la tasa general supuesta de 0,78, se realiza una revisión del tamaño de la muestra después de que se aleatorizan 150 pacientes o se dispone del resultado de la variable principal para 100 pacientes, respectivamente, según cuál de los eventos ocurra primero. Entonces no se realiza ninguna prueba de significación y, por lo tanto, no hay opción para detenerse antes de tiempo con el rechazo de la hipótesis nula. En cambio, la tasa general para la variable principal se estima en función de los datos disponibles y el tamaño de la muestra se vuelve a calcular empleando el valor obtenido en la fórmula del tamaño de la muestra (es decir, pCC = pRF = tasa global estimada) y dejando los valores para a, 1-b y d como arriba. Se demostró que este procedimiento no afecta la tasa de error tipo I del análisis20.

La asignación de cada paciente a las diferentes poblaciones de análisis (conjunto de análisis completo (FAS) según el principio de intención de tratar (ITT), conjunto de análisis por protocolo (PP), conjunto de análisis de seguridad) se definirá antes del análisis. La asignación se documentará en el plan de análisis estadístico.

Durante la revisión de datos antes del inicio de cualquier análisis, las desviaciones del protocolo se evaluarán como "menores" o "mayores". Las desviaciones importantes del protocolo darán lugar a la exclusión de un paciente del conjunto de análisis de PP. Si un paciente abandona el estudio prematuramente, los datos faltantes con respecto a la variable de resultado principal se reemplazarán por el método ICA-r19.

Análisis de criterios de valoración secundarios Las variables secundarias se analizarán de forma descriptiva mediante la tabulación de las medidas de las distribuciones empíricas. De acuerdo al nivel de escala de las variables se reportarán medias, desviaciones estándar, mediana, 1er y 3er cuartiles así como frecuencias mínima y máxima o absoluta y relativa, respectivamente. Se aplicarán modelos de regresión logística para evaluar los efectos de los posibles factores de riesgo en las variables de eficacia primarias y secundarias. Además, para variables con mediciones longitudinales, se compararán los cursos de tiempo de pacientes individuales y resumidos por grupos de tratamiento. Se darán los valores p descriptivos de las pruebas estadísticas correspondientes que comparan los grupos de tratamiento y los intervalos de confianza del 95% asociados.

El análisis de seguridad se basará en el conjunto de todos los pacientes a los que se les aplicó uno de los procedimientos. Se tabularán los eventos adversos y adversos graves así como las complicaciones, frecuencias absolutas y relativas; se dará la gravedad y la relación con el procedimiento y se comparará entre los grupos. Los marcadores cardíacos se describirán e interpretarán con respecto a los valores de referencia, y se calcularán las medidas que describen las distribuciones empíricas de los cambios. Además, para cada marcador cardíaco, se proporcionarán tablas de cambios que presenten los cambios entre las categorías "normal" y "anormal" por grupo de tratamiento.

Definiciones:

Éxito agudo del procedimiento: Aislamiento exitoso de todas las venas pulmonares

Éxito clínico:

Ausencia de arritmias auriculares que se mantengan durante más de 30 segundos evaluadas mediante monitorización telemétrica, registros de ECG de 24 horas o registrador de eventos Éxito clínico a corto plazo: desde el procedimiento hasta el alta hospitalaria Éxito clínico a medio plazo: hasta tres meses después del procedimiento A largo plazo éxito clínico: hasta seis meses después del procedimiento

Complicaciones relacionadas con el procedimiento: cualquier nueva estenosis de VP, parálisis del nervio frénico, CVA, hemorragias o complicaciones vasculares que ocurran durante y/o dentro de las 48 horas posteriores al procedimiento.

Complicaciones persistentes:

Cualquier complicación relacionada con el procedimiento que dure más de 6 meses después del procedimiento y que esté clasificada como complicación mayor o todavía sintomática.

PV-estenosis:

Pérdida de luz angiográfica tardía de cualquier VP en comparación con los datos previos al procedimiento Menor: asintomático o estenosis inferior al 50%; Mayor: sintomático o estenosis mayor al 50%. 3 meses después del procedimiento se realizará una tomografía computarizada, una tomografía por resonancia magnética o una ecocardiografía para reevaluar el grado de severidad de la estenosis. Si se detecta una estenosis, se repetirá el diagnóstico a los 6 meses.

Parálisis del nervio frénico:

Restricción radiológica del movimiento del diafragma Menor: asintomática o con restricción menor al 50% Mayor: sintomática o con restricción mayor al 50% En casos de síntomas persistentes por parálisis del nervio frénico se realizará al menos una fluoroscopia hasta los 6 meses de seguimiento para verificar la restricción del diafragma.

Hemorragias y complicaciones vasculares:

Menor: cualquier hemorragia o complicación vascular (hematoma, pseudoaneurisma, fístula auriculovenosa) que requiera una hospitalización prolongada pero que pueda tratarse de manera conservadora Mayor: cualquier hemorragia o complicación vascular que requiera tratamiento adicional (es decir, cirugía, terapia de transfusión)

ACV: Cada nuevo AIT o ictus posterior al procedimiento.

Calidad de vida:

Antes y en cada visita clínica, se les pedirá a los pacientes que completen un cuestionario estandarizado para evaluar la restricción sintomática y de vida que se origina de la arritmia.

Dolor Después de la punción venosa y arterial y después del procedimiento completo, se le pedirá a los pacientes que califiquen su sensación de dolor (rango 1-10)

Costos Se evaluarán los precios estándar de material consumible como catéteres, electrodos, refrigerante por estudio de EP. No se considerarán los precios de compra o arrendamiento, es decir, para un sistema de mapeo o la consola criogénica.

Abreviaturas:

AAD: Fármacos antiarrítmicos AE: Eventos adversos FA: Fibrilación auricular AT: Taquicardia auricular CVA: Accidente cerebrovascular EF: Fracción de eyección LA: Aurícula izquierda PAF: Fibrilación auricular paroxística PNP: Parálisis del nervio frénico PV: Vena pulmonar RF: Energía de radiofrecuencia TIA: Isquemia transitoria ataque