PV-isolering med kryoballongen versus RF: en randomisert kontrollert prospektiv ikke-underordnet prøveversjon (FreezeAF) (FreezeAF)

Studiemål:

Denne studien er designet som en randomisert, kontrollert, prospektiv, ikke-inferioritets klinisk studie, hvor effektiviteten og sikkerheten til kryoballongablasjonssystemet (CE-sertifisert) vil bli sammenlignet med standard ablasjonsteknikk (segmentell isolasjon av lungevenene) med radiofrekvens energi. Hovedmålet med studien er å undersøke om det nye kryoballongablasjonskatetersystemet (Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Canada) er minst like effektivt som radiofrekvens (RF) segmentisolasjon ved elektrisk frakobling av lungene. vener (PV) for behandling av paroksysmal atrieflimmer (AF) med hensyn til fravær av atriearytmier uten vedvarende komplikasjoner etter seks og tolv måneder. Videre sammenlignes forskjellene når det gjelder prosedyrekomplikasjoner som lungevenestenose, phrenic nerveskader, cerebrovaskulære ulykker (CVA), perikardial tamponade, smerteskår under inngrepet, nivåer av hjerteinflammatoriske markører mellom behandlingsgruppene. Den kortsiktige og langsiktige kliniske suksessen samt kostnadene ved begge systemene vil også bli evaluert.

Kort beskrivelse av kryoablasjonen:

Dette katetersystemet bruker lystgass som kjølemiddel for å kjøle innsiden av kateterspissen eller ballongen ned til -30 til -70 grader i et lukket system. Å levere fryseenergien til menneskelige celler i flere minutter fører til ødeleggelse av dem. De ødelagte cellene kan ikke lede lenger. For PV-isolering kan kryoballongen plasseres ved åpningen av lungevenene for å fjerne muskelforbindelsene mellom PV- og venstre atrium (LA).

Studiebakgrunn:

AF er en vanlig og invalidiserende hjertearytmi, som påvirker 600.000-700.000 personer i Tyskland. I tillegg til hemodynamisk kompromiss og høyere dødelighet, forårsaker AF en økt risiko for systemiske embolier som oppstår fra LA. Risikoen for innlagte slagpasienter med ikkevalvulær AF er 5 til 7 ganger større enn hos sammenlignbare pasienter uten AF; totalt sett skyldes 20 - 25 % av iskemiske slag hjerteemboli, hvorav halvparten oppstår hos pasienter med ikke-valvulær AF. I tillegg til slike påviste dødelighets- og sykelighetsrisikoer, er AF assosiert med en betydelig byrde av symptomer, som stammer fra selve arytmien, forverring av komorbide tilstander som kongestiv hjertesvikt, assosiert angst for mulige følgetilstander samt den betydelige belastningen av bivirkninger fra antiarytmika (AAD). For tiden tilgjengelige behandlinger er utilfredsstillende av mange grunner. AAD-behandling har relativt lav effekt selv hos pasienter som lider av paroksysmal AF, med hyppige tilbakefall og høy forekomst av utålelige legemiddelbivirkninger. Isolering av PV-er ved bruk av RF-energi har vist betydelig klinisk suksess i behandlingen av paroksysmal AF, men har vært assosiert med alvorlige komplikasjoner, inkludert PV-stenose, tromboemboliske komplikasjoner, hjerteperforasjon, phrenic nerve-parese, esophageal fistulae og perikardial tamponade. Videre kan RF være smertefullt der frysing med kryoterapi kan være smertefri.

CryoCath Technologies har utviklet og testet Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (med FlexCath™ Steerable Sheath) for å tillate rask dannelse av kontinuerlige kryoablasjonslesjoner ved PV ostia. Prekliniske data har vist langsiktig effektivitet av ballongkryoablasjon for permanent elektrisk isolasjon av PV-ene uten risiko for PV-stenose. Resultater fra disse prekliniske studiene tyder på at ingen pulmonal venøs stenose og ingen tromboemboliske hendelser har forekommet selv med flere 4 eller 8 minutters kryoenergitilførsel. Imidlertid krevde å oppnå en adekvat terapeutisk effekt ved bruk av fokale eller lineære kryolesjoner ofte flere påføringer og lange prosedyretider. Ballongkryoablasjon av forsøkspersoner med PAF er studert i PS-011, en mulighetsstudie av Arctic Front™ Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System, i forbindelse med Freezor® MAX og Xtra og Arctic Circler Linear™ Cardiac CryoAblation Catheter. Tjue (20) forsøkspersoner ble registrert ved to europeiske sentre ved bruk av 23 mm Arctic Front™ Balloon, og ytterligere 7 forsøkspersoner ble registrert ved bruk av 28 mm Arctic Front™ Balloon. Akutt prosedyresuksess var 100 %, og langsiktig oppfølging avslører en høy grad av frihet fra tilbakevendende AF. En lav forekomst av uønskede hendelser ble notert, med to pasienter som opplevde reversibelt tap av frenisk nervefangst under prosedyren. Begge pasientene ble helt friske. Av de opprinnelige 20 forsøkspersonene som ble behandlet med 23 mm ballongen, var 16/20 (80 %) AF-frie mellom 6 og 12 måneders oppfølgingsbesøk. Av de ytterligere 7 forsøkspersonene som ble behandlet med 28 mm ballongen, var 5/6 (83 %) AF-frie i 6 måneder. En annen ikke-randomisert mulighetsstudie av Arctic Front™ 23 mm Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System under protokoll PS-012 har fullført registreringen ved fire sentre i USA. Basert på ufullstendig overvåkede data, per 12. juli 2006, har 31 pasienter gjennomgått en vellykket kryoablasjonsprosedyre med akutt prosedyremessig suksess (isolering av ≥ 3 PVs) hos 100 % (31/31 personer). Elektrisk isolasjon ble oppnådd i 129 / 130 PV (99,3%). Totalt 67 bivirkninger (AE) er rapportert, og ingen dødsfall. Ni (9) alvorlige bivirkninger er rapportert. Fire enhetsrelaterte alvorlige bivirkninger involverte endringer i ledning av frenisk nerve: 3 pasienter fikk seponert kryoablasjon umiddelbart og nervefunksjonen ble fullstendig gjenopprettet innen 1 måned, og den fjerde pasienten hadde forbigående tap av fangst under prosedyren, fulgt ved 1 måneds besøk av kortpustethet , en virusinfeksjon og lett lammelse av en hemidiafragma. To andre enhetsrelaterte alvorlige bivirkninger var en perikardiell tamponade som krever perikardiocentese og sykehusinnleggelse, og et hematom i høyre lyske. Tre ytterligere ikke-enhetsrelaterte alvorlige bivirkninger inkluderte én episode med brystsmerter, én forekomst av blødning fra høyre nakke etter vaskulær tilgang og én forekomst av blødning fra venstre lyskested etter vaskulær tilgang. Langtidsoppfølging for PS-012 er ufullstendig, men 17 forsøkspersoner har nådd 3 måneder, og 14/17 (82%) er fri for tilbakevendende AF. Bare én av disse 14 forsøkspersonene var på et tidligere mislykket AF-legemiddel, noe som ga en 76 % (13/17) frihetsgrad fra tilbakevendende AF av legemidler.

Ytterligere data fra en annen ikke-randomisert klinisk studie er nå tilgjengelig (Neumann et al. Circumferensiell lungeveneisolasjon med kryoballongteknikken. JACC 2008, bind 52(4); 273-8). 346 pasienter på rad i tre tyske sentre har gjennomgått en vellykket kryoablasjonsterapi. Studiepopulasjonen besto av 293 pasienter med paroksysmal og 53 pasienter med vedvarende atrieflimmer. Isolering av lungevenene ble oppnådd hos 97 %, hvor frihet fra dokumentert paroksysmal atrieflimmer ble oppnådd hos 74 % etter en median oppfølging på 12 måneder. Ingen død og ingen PV-innsnevring skjedde. Hos 26 pasienter (7,5 %) kunne en frenisk nerveparese observeres. Flertallet av pasientene ble friske innen 6 måneder, alle pasientene ble friske innen 12 måneder.

Basert på disse oppmuntrende resultatene er denne randomiserte kliniske studien utformet for å gi gyldige vitenskapelige bevis på sikkerheten og effektiviteten til Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (med en FlexCath™ Steerable Sheath) for å elektrisk isolere PV-er hos pasienter med PAF ved å sammenligne det. med segmentert isolasjon med RF-energi, som representerer den mest aksepterte og brukte energiformen i AF-ablasjonsprosedyrer. Sammenlignet med RF-ablasjonsprosedyrene er PV-isolering med Cryo Balloon-teknikken enklere og raskere å utføre, og det er ikke behov for dyre ekstra kartleggingssystemer for å unngå nåværende fryktede komplikasjoner som PV-stenose eller esophageal fistel.

Kvalifikasjonskriterier:

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert paroksysmal PAF: PAF-diagnose, 2 episoder med PAF innen de siste 3 måneder, minst 1 episode med PAF skal dokumenteres.
• Alder 18-75
• Dokumentert effektivitetssvikt på minst 1 AAD inkludert betablokkere

Ekskluderingskriterier:

• AAD-bruk < 3 halveringsperioder (unntatt betablokker)
• LA størrelse > 55 mm
• LA trombe
• Tidligere LA-ablasjon/kirurgi, strukturell hjertesykdom, hjertesvikt klasse III-IV
• Hypertrofisk kardiomyopati
• Mitralprotese
• Ustabil angina
• Ukontrollert hypertyreose
• Hjerneslag eller TIA innen 6 måneder
• Hjerteinfarkt innen 2 måneder
• Hjerteoperasjon innen 3 måneder
• Trombocytose, trombocytopeni
• Enhver tilstand som kontraindiserer kronisk antikoagulasjon
• EF <40 %
• Svangerskap
• Forventet levealder <1 år

Forhåndsundersøkelser:

• Transøsofageal ekkokardiografi for å utelukke LA-trombe hos hver pasient før hver ablasjon
• CT eller MRT av LA (valgfritt)

Ablasjonsprosedyre:

Etter venøs og arteriell tilgang utføres en enkel eller dobbel transseptal punktering. I begge grupper må en lungeveneangiografi utføres før og etter PV - isolasjon for alle PV-ene. PV - potensialer skal registreres før og etter PV - isolasjon med sirkulært kartleggingskateter. I gruppe 1 utføres RF - ablasjonsprosedyren ved bruk av et åpent 4 mm irrigert spisskateter i kombinasjon med et 3D - navigasjonssystem. Det anbefales at 3D-navigasjonssystemet skal kunne vise alle kartleggings- og ablasjonskatetre. En antral PV - isolasjon vil bli utført. I gruppe 2 vil det bli forsøkt en kryoablasjon av PV - ostia med enten 28 mm eller 23 mm kryoballongen. Minst to kryoenergiapplikasjoner på 300 - 360 sek må utføres i hver PV. Ytterligere kryoenergiapplikasjoner kan leveres om nødvendig for å oppnå fullstendig isolasjon. 28 mm kryoballongen bør fortrinnsvis brukes til alle årer. Hvis en fullstendig isolasjon ikke kunne oppnås med 28 mm kryoballongablasjon, er en bytte over til 23 mm ballongen mulig; ellers vil det bli utført touch-ups med et konvensjonelt kryokateter (Freezor® Max, CryoCath).

I begge grupper er målet å isolere PV-ene fullstendig. Den øvre grensen for RF- eller kryo-applikasjoner er avhengig av prosedyrens varighet og den kliniske tilstanden på tidspunktet for prosedyren og overlatt til legens avgjørelse. Etter ablasjonen bør alle lungevenene vurderes med angiografi for å påvise en ablasjonsmediert PV - stenose.

Antikoagulasjon: Alle pasienter bør antikoaguleres fire uker før og minst seks måneder etter indeksprosedyren. Under prosedyren må den aktiverte koaguleringstiden (ACT) holdes mellom 250-350 sek ved i.v. heparinadministrasjon.

AAD: All AAD bør seponeres 4 til 5 halveringstider før prosedyren. Ingen AAD vil bli foreskrevet (unntatt betablokker) etter prosedyren.

Følge opp:

Alle pasienter vil bli overvåket under sykehusoppholdet etter prosedyren (de første 24-48 timer). Ytterligere kliniske besøk vil bli utført tre, seks, ni og tolv måneder etter siste prosedyre. En ny MR- eller CT-skanning bør utføres den tredje måneden for å revurdere PV-ene, og minst én 24-timers holter-EKG-registrering for å screene for symptomatiske eller asymptomatiske atriearytmier (AF, AT) må gjøres. En hendelsesskriver eller holter-EKG for å avsløre de langsiktige tilbakefallene vil bli gitt ved seks og tolv måneders oppfølging (i minimum syv dager, helst 14 dager) 22. Ved gjentakelse kan en ny prosedyre utføres seks måneder etter indeksprosedyren. Den valgte prosedyren for residivene vil være den samme modaliteten som pasienten opprinnelig ble randomisert til

Endepunkter:

Primære endepunkter:

Kombinert endepunkt ut av:

Fravær av atriearytmier og fravær av vedvarende komplikasjoner seks og tolv måneder etter inngrepet.

Sekundære endepunkter:

Kort og mellomlang klinisk suksess Langsiktig klinisk suksess Total strålingseksponering Total prosedyrevarighet Smertefølelse under prosedyren Livskvalitet Endringer i hjertemarkører (CK, troponin, CRP) Blødninger Kostnader

Biometrisk konsept:

Randomisering Randomiseringstallene vil bli tildelt de to gruppene i balanserte permuterte blokker ved bruk av tilfeldig tallgeneratoren til den validerte programvaren SAS®. For å unngå potensial for å forutsi gruppetildelingen av fremtidige pasienter, er blokklengden fastsatt i et eget dokument som holdes tilbake fra studiestedet. Forseglede konvolutter produseres merket med randomiseringsnummeret. Inne i den forseglede konvolutten definerer et dataark gruppetildelingen til pasienten med det respektive randomiseringsnummeret. Ved registrering i studien mottar hver pasient randomiseringskonvolutten i rekkefølge etter inkludering i studien. Grunnleggende kjennetegn ved pasienten og randomiseringsdag er dokumentert på databladet for å kunne kontrollere om randomiseringsskjemaet ble overholdt strengt.

Statistiske betraktninger:

Testproblem og analyse av primært endepunkt Hovedmålet med denne studien er å demonstrere ikke-underlegenhet ved isolering av PV-prosedyrer med kryoballongkateteret (CC) sammenlignet med radiofrekvensisolasjon (RF) med hensyn til de primære endepunktene "fravær av atriearytmier og fravær av vedvarende komplikasjoner henholdsvis seks og tolv måneder etter inngrepet". Til dette formålet vil følgende testproblemer bli vurdert: Nullhypotese H0: pCC (fravær av atriearytmier og fravær av vedvarende komplikasjoner tolv måneder etter inngrepet med CC) - pRF (fravær av atriearytmier og fravær av vedvarende komplikasjoner) komplikasjoner tolv måneder etter prosedyren med RF) -d versus alternativ hypotese H1: pCC - pRF > -d, der d = 0,15 definerer non-inferiority marginen som anses å være akseptabel med tanke på fordelene med CC med hensyn til aspekter annet enn det primære endepunktet. Det analoge testproblemet er formulert for endepunktet etter seks måneders oppfølging. Disse testproblemene vil bli analysert ved å anvende non-inferioritetstesten for rater i henhold til Farrington og Manning17 på et ensidig signifikansnivå på a = 2,5 %. Følgende multippeltestprosedyre for hierarkisk ordnede hypoteser brukes for å ta hensyn til multiplisiteten i primære endepunkter: Nullhypotesen formulert for seksmånedersutfallet testes kun dersom nullhypotesen for tolvmånedersutfallet kan forkastes; ellers aksepteres begge nullhypotesene. Hvis begge nullhypotesene kan forkastes, testes nullhypotesene H0g på ensidig nivå a = 2,5 % for marginer g < d så lenge H0g må aksepteres for en verdi gSTOP. Deretter har ikke-underlegenhet av CC sammenlignet med RF blitt vist for alle ikke-underlegenhetsmarginer g < gSTOP. Denne multiple testprosedyren kontrollerer den generelle type I feilrate a18, 19.

Bekreftende analyse vil primært være basert på FAS som er forenlig med intention-to-treat (ITT)-prinsippet ved å inkludere alle pasienter som ble randomisert til de to gruppene. Denne tilnærmingen reflekterer ideen om at studien skal matche så nært som mulig forholdene i klinisk praksis. PP-analysen spiller imidlertid en viktig rolle spesielt i ikke-mindreverdighetsstudier, og derfor skal resultatene fra PP-analysesettet tolkes og diskuteres med spesiell oppmerksomhet parallelt med ITT-analysen.

Bestemmelse av prøvestørrelse Beregning av prøvestørrelse er basert på følgende betraktninger. I lys av fordelene med CC sammenlignet med RF i andre dimensjoner enn de primære endepunktene, anses en underlegenhet med en forskjell i rater på 0,15 for CC sammenlignet med RF med hensyn til de to primære resultatene å være akseptabel. Derfor ble ikke-inferioritetsområdet satt lik d = 0,15. På grunnlag av tidligere studier og erfaringer med prosedyrene16, er det antatt like rater av pCC = pRF = 0,78 for beregning av utvalgsstørrelse. Under disse forutsetningene utgjør prøvestørrelsen som kreves for å oppnå en styrke på 1 - b = 80 % for den ensidige Farrington-Manning-testen på nivå a = 2,5 % 2 x 122 = 244 pasienter17. For å takle usikkerheten om antatt totalrate på 0,78, utføres en prøvestørrelsesgjennomgang etter at 150 pasienter er randomisert eller utfallet av primærvariabelen er tilgjengelig for henholdsvis 100 pasienter, avhengig av hvilken av hendelsene som inntreffer først. Ingen signifikanstest utføres da, og derfor er det ingen mulighet for tidlig stopp med avvisning av nullhypotesen. I stedet estimeres den totale raten for primærvariabelen basert på tilgjengelige data, og prøvestørrelsen beregnes på nytt ved å bruke den oppnådde verdien i prøvestørrelsesformelen (dvs. pCC = pRF = estimert total rate) og etterlater verdiene for a, 1-b og d som ovenfor. Det ble vist at denne prosedyren ikke påvirker type I feilraten for analysen20.

Hver pasients allokering til de forskjellige analysepopulasjonene (fullt analysesett (FAS) i henhold til ITT-prinsippet, per protokoll (PP) analysesett, sikkerhetsanalysesett) vil bli definert før analysen. Tildelingen vil bli dokumentert i den statistiske analyseplanen.

Under datagjennomgangen før oppstart av eventuell analyse vil avvik fra protokollen bli vurdert som "mindre" eller "større". Store avvik fra protokollen vil føre til utelukkelse av en pasient fra PP-analysesettet. Hvis en pasient avbryter studien for tidlig, vil manglende data med hensyn til den primære utfallsvariabelen erstattes av ICA-r-metode19.

Analyse av sekundære endepunkter De sekundære variablene vil bli analysert deskriptivt ved tabulering av målene for de empiriske fordelingene. I henhold til skalanivået til variablene vil gjennomsnitt, standardavvik, median, 1. og 3. kvartil samt minimum og maksimum eller absolutte og relative frekvenser bli rapportert. Logistiske regresjonsmodeller vil bli brukt for å vurdere effekten av potensielle risikofaktorer på primære og sekundære effektvariabler. I tillegg, for variabler med longitudinelle målinger vil tidsforløpene til individuelle pasienter og oppsummert etter behandlingsgrupper bli sammenlignet. Beskrivende p-verdier for de tilsvarende statistiske testene som sammenligner behandlingsgruppene og tilhørende 95 % konfidensintervaller vil bli gitt.

Sikkerhetsanalysen vil være basert på settet av alle pasienter som en av prosedyrene ble brukt for. Uønskede og alvorlige bivirkninger samt komplikasjoner vil bli tabellert, absolutte og relative frekvenser; alvorlighetsgraden og forholdet til prosedyren vil bli gitt og sammenlignet mellom gruppene. Hjertemarkører vil bli beskrevet og tolket med hensyn til referanseverdiene, og målene som beskriver de empiriske fordelingene av endringene beregnes. I tillegg, for hver hjertemarkør, vil skifttabeller som viser endringer mellom kategoriene "normal" og "unormal" gis per behandlingsgruppe.

Definisjoner:

Akutt prosessuell suksess: Vellykket isolering av alle lungevenene

Klinisk suksess:

Fravær av atriearytmier som varer i mer enn 30 sekunder, evaluert enten ved telemetrisk overvåking, 24-timers EKG-registrering eller hendelsesregistrering Kortsiktig klinisk suksess: fra prosedyren til sykehusutskrivning Midtsiktig klinisk suksess: opptil tre måneder etter prosedyren Langsiktig klinisk suksess: opptil seks måneder etter prosedyren

Prosedyrerelaterte komplikasjoner: Enhver ny PV-stenose, frenisk nerveparese, CVA, blødninger eller vaskulære komplikasjoner som oppstår under og/eller innen 48 timer etter prosedyren.

Vedvarende komplikasjoner:

Enhver prosedyrerelatert komplikasjon som varer lenger enn 6 måneder etter prosedyren og enten klassifisert som alvorlig komplikasjon eller fortsatt symptomatisk.

PV-stenose:

Angiografisk sent lumentap av enhver PV sammenlignet med pre-prosedyredata Mindre: asymptomatisk eller stenose mindre enn 50 %; Major: symptomatisk eller stenose større enn 50 %. 3 måneder etter prosedyren vil enten en datatomografi, magnetresonanstomografi eller en ekkokardiografi bli utført for å revurdere alvorlighetsgraden av stenosen. Hvis en stenose oppdages, vil en gjentatt diagnose bli stilt etter 6 måneder.

Frenisk nerveparese:

Radiologisk begrenset bevegelse av diafragma Mindre: asymptomatisk eller mindre enn 50 % restriksjon Større: symptomatisk eller mer enn 50 % restriksjon Ved vedvarende symptomer på grunn av frenisk nerveparese vil det bli utført minst én fluoroskopi opp til 6 måneders oppfølging t.o.m. verifiser begrensning av membranen.

Blødninger og vaskulære komplikasjoner:

Mindre: Enhver blødning eller vaskulær komplikasjon (hematom, pseudoaneurisme, atriovenøs fistel) som krever forlenget sykehusinnleggelse, men kan behandles konservativt. Større: Enhver blødning eller vaskulær komplikasjon som krever tilleggsbehandling (dvs. kirurgi, transfusjonsbehandling)

CVA: Hver ny TIA eller slag etter prosedyren.

Livskvalitet:

Før og ved hvert klinisk besøk vil pasienter bli bedt om å fylle ut et standardisert spørreskjema for å evaluere symptomatiske og livsrestriktive egenskaper som stammer fra arytmien.

Smerte Etter venøs og arteriell punktering og etter den fullstendige prosedyren vil pasientene bli bedt om å gradere smertefølelsen (område 1-10)

Kostnader Standardpriser for forbruksmateriale som katetre, elektroder, kjølemiddel per EP-studie vil bli vurdert. Kjøps- eller leasingpriser, det vil si for et kartsystem eller kryokonsollen, vil ikke bli vurdert.

Forkortelser:

AAD: Antiarytmika AE: Bivirkninger AF: Atrieflimmer AT: Atrietakykardi CVA: Cerebrovaskulær ulykke EF: Ejeksjonsfraksjon LA: Venstre atrium PAF: Paroksysmal atrieflimmer PNP: Frenisk nerveparese PV: Lungevene RF: Radiofrekvensenergi RF: Radiofrekvensenergi angrep