Isolamento de PV com o criobalão versus RF: um estudo randomizado controlado prospectivo de não inferioridade (FreezeAF) (FreezeAF)

Objetivos do estudo:

Este estudo é concebido como um ensaio clínico randomizado, controlado, prospectivo, de não inferioridade, onde a eficácia e a segurança do sistema de ablação por criobalão (certificado CE) serão comparadas com a técnica de ablação padrão (isolamento segmentar das veias pulmonares) com radiofrequência energia. O principal objetivo do estudo é investigar se o novo sistema de cateter de ablação por criobalão (Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Canadá) é pelo menos tão eficaz quanto o isolamento segmentar por radiofrequência (RF) na desconexão elétrica do pulmão (PV) para o tratamento da fibrilação atrial (FA) paroxística em relação à ausência de arritmias atriais sem complicações persistentes após seis e doze meses. Além disso, as diferenças em termos de complicações do procedimento, como estenose da veia pulmonar, lesões do nervo frênico, acidentes vasculares cerebrais (AVC), tamponamento pericárdico, escores de dor durante o procedimento, níveis de marcadores inflamatórios cardíacos são comparadas entre os grupos de tratamento. O sucesso clínico a curto e longo prazo, bem como os custos de ambos os sistemas também serão avaliados.

Breve descrição da crioablação:

Este sistema de cateter usa óxido nitroso como refrigerante para resfriar o interior da ponta do cateter ou o balão até -30 a -70 graus em um sistema fechado. Entregar a energia congelante nas células humanas por vários minutos leva à sua destruição. As células destruídas não podem mais conduzir. Para o isolamento de PV, o criobalão pode ser colocado no orifício das veias pulmonares para ablação das conexões musculares entre o PV e o átrio esquerdo (AE).

Histórico do estudo:

A FA é uma arritmia cardíaca comum e incapacitante, afetando 600.000-700.000 pessoas na Alemanha. Além do comprometimento hemodinâmico e maiores taxas de mortalidade, a FA causa um risco aumentado de embolia sistêmica decorrente do AE. O risco de AVC em pacientes internados com FA não valvular é 5 a 7 vezes maior do que em pacientes comparáveis ​​sem FA; no geral, 20 a 25% dos AVCs isquêmicos são decorrentes de embolia cardíaca, dos quais metade surge em pacientes com FA não valvular. Além desses riscos comprovados de mortalidade e morbidade, a FA está associada a uma carga substancial de sintomas, decorrentes da própria arritmia, exacerbação de condições comórbidas, como insuficiência cardíaca congestiva, ansiedade associada a possíveis sequelas, bem como carga substancial de efeitos colaterais de drogas antiarrítmicas (AAD). Os tratamentos atualmente disponíveis são insatisfatórios por muitas razões. O tratamento com AAD tem eficácia relativamente baixa, mesmo em pacientes que sofrem de FA paroxística, com recorrências frequentes e alta incidência de efeitos colaterais intoleráveis ​​dos medicamentos. O isolamento das VPs usando energia de RF mostrou sucesso clínico considerável no tratamento da FA paroxística, mas tem sido associado a complicações graves, incluindo estenose das VPs, complicações tromboembólicas, perfuração cardíaca, paralisia do nervo frênico, fístulas esofágicas e tamponamento pericárdico. Além disso, a RF pode ser dolorosa, enquanto o congelamento com crioterapia pode ser indolor.

A CryoCath Technologies desenvolveu e testou o sistema de cateter de crioablação cardíaca Arctic Front™ (com a bainha orientável FlexCath™) para permitir a formação rápida de lesões de crioablação contínuas nos óstios PV. Dados pré-clínicos demonstraram eficácia a longo prazo da crioablação por balão para isolamento elétrico permanente das VPs sem risco de estenose VP. Os resultados desses estudos pré-clínicos sugerem que nenhuma estenose venosa pulmonar e nenhum incidente tromboembólico ocorreu mesmo com múltiplas entregas de crioenergia de 4 ou 8 minutos. No entanto, alcançar um efeito terapêutico adequado usando criolesões focais ou lineares muitas vezes exigia múltiplas aplicações e longos tempos de procedimento. A crioablação por balão de indivíduos com PAF foi estudada no PS-011, um estudo de viabilidade do sistema de cateter de crioablação de balão Arctic Front™, em conjunto com o Freezor® MAX e Xtra e o cateter de crioablação cardíaca Arctic Circler Linear™. Vinte (20) indivíduos foram inscritos em dois centros europeus usando o balão Arctic Front™ de 23 mm e outros 7 indivíduos foram inscritos usando o balão Arctic Front™ de 28 mm. O sucesso agudo do procedimento foi de 100%, e o acompanhamento a longo prazo revela uma alta taxa de ausência de FA recorrente. Observou-se baixa incidência de eventos adversos, com dois pacientes apresentando perda reversível da captura do nervo frênico durante o procedimento. Ambos os pacientes se recuperaram totalmente. Dos 20 indivíduos originais tratados com o balão de 23 mm, 16/20 (80%) estavam livres de FA entre as visitas de acompanhamento de 6 e 12 meses. Dos 7 indivíduos adicionais tratados com o balão de 28 mm, 5/6 (83%) estavam livres de FA por 6 meses. Outro estudo de viabilidade não randomizado do Arctic Front™ 23 mm Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System sob o protocolo PS-012 concluiu a inscrição em quatro centros nos Estados Unidos. Com base em dados monitorados de forma incompleta, até 12 de julho de 2006, 31 pacientes foram submetidos a um procedimento de crioablação bem-sucedido com sucesso processual agudo (isolamento de ≥ 3 VPs) em 100% (31/31 indivíduos). O isolamento elétrico foi obtido em 129/130 PVs (99,3%). Um total de 67 eventos adversos (EA) foram relatados e nenhuma morte. Nove (9) EAs graves foram relatados. Quatro EAs graves relacionados ao dispositivo envolveram alterações na condução do nervo frênico: 3 pacientes tiveram a crioablação descontinuada imediatamente e a função do nervo se recuperou completamente em 1 mês, e o quarto indivíduo teve perda transitória de captura durante o procedimento, seguido na visita de 1 mês por falta de ar , uma infecção viral e leve paralisia de um hemidiafragma. Dois outros EAs graves relacionados ao dispositivo foram um tamponamento pericárdico que exigiu pericardiocentese e hospitalização e um hematoma na virilha direita. Três EAs graves adicionais não relacionados ao dispositivo incluíram um episódio de dor no peito, um caso de sangramento no pescoço direito após acesso vascular e um caso de sangramento no local da virilha esquerda após acesso vascular. O acompanhamento de longo prazo para PS-012 é incompleto, mas 17 indivíduos atingiram 3 meses e 14/17 (82%) estão livres de FA recorrente. Apenas um desses 14 indivíduos estava em uso de um medicamento para FA que falhou anteriormente, resultando em uma taxa de 76% (13/17) de ausência de FA recorrente sem medicamentos.

Dados adicionais de outro estudo clínico não randomizado estão agora disponíveis (Neumann et al. Isolamento circunferencial das veias pulmonares com a técnica do criobalão. JACC 2008, Vol 52(4); 273-8). 346 pacientes consecutivos em três centros alemães foram submetidos a uma terapia de crioablação bem-sucedida. A população do estudo consistiu de 293 pacientes com paroxística e 53 pacientes com fibrilação atrial persistente. O isolamento das veias pulmonares foi alcançado em 97%, enquanto a ausência de fibrilação atrial paroxística documentada foi alcançada em 74% após um acompanhamento médio de 12 meses. Nenhuma morte e nenhum estreitamento de VP ocorreu. Em 26 pacientes (7,5%) foi observada paralisia do nervo frênico. A maioria dos pacientes se recuperou em 6 meses, todos os pacientes se recuperaram em 12 meses.

Com base nesses resultados encorajadores, este estudo clínico randomizado foi projetado para fornecer evidências científicas válidas da segurança e eficácia do sistema de cateter de crioablação cardíaca Arctic Front™ (com uma bainha orientável FlexCath™) para isolar eletricamente PVs em pacientes com FAP, comparando-os com isolamento segmentar com energia de RF, que representa a forma de energia mais amplamente aceita e utilizada em procedimentos de ablação de FA. Comparado com os procedimentos de ablação por RF, o isolamento de PV com a técnica Cryo Balloon é mais fácil e rápido de executar e não há necessidade de sistemas de mapeamento adicionais caros para evitar as temidas complicações atuais, como estenose de VP ou fístula esofágica.

Critério de eleição:

Critério de inclusão:

• FAP paroxística documentada: diagnóstico de FAP, 2 episódios de FAP nos últimos 3 meses, pelo menos 1 episódio de FAP deve ser documentado.
• Idade 18-75
• Falha de eficácia documentada de pelo menos 1 AAD incluindo betabloqueadores

Critério de exclusão:

• Uso de AAD < 3 períodos de meia vida (exceto betabloqueador)
• LA tamanho > 55 mm
• trombo AE
• Ablação/cirurgia anterior do AE, doença cardíaca estrutural, insuficiência cardíaca classe III-IV
• Cardiomiopatia hipertrófica
• prótese mitral
• angina instável
• hipertireoidismo descontrolado
• AVC ou TIA dentro de 6 meses
• Infarto do miocárdio em 2 meses
• Cirurgia cardíaca em 3 meses
• Trombocitose, trombocitopenia
• Qualquer condição que contra-indica a anticoagulação crônica
• FE <40%
• Gravidez
• Expectativa de vida <1 ano

Investigações pré-processuais:

• Ecocardiografia transesofágica para excluir trombo AE em cada paciente antes de cada ablação
• CT ou MRT do LA (opcional)

Procedimento de ablação:

Após o acesso venoso e arterial é realizada punção transeptal simples ou dupla. Em ambos os grupos deve ser realizada angiografia das veias pulmonares antes e após o isolamento das VP - isolamento de todas as VP. VP - os potenciais devem ser registrados antes e depois do PV - isolamento com um cateter de mapeamento circular. No grupo 1, o procedimento de ablação por RF é realizado usando um cateter aberto de ponta irrigada de 4 mm em combinação com um sistema de navegação 3D. Recomenda-se que o sistema de navegação 3D seja capaz de exibir todos os cateteres de mapeamento e ablação. Um PV antral - isolamento será realizado. No grupo 2 será tentada a crioablação dos óstios das PV usando o criobalão de 28 mm ou de 23 mm. Pelo menos duas aplicações de crioenergia de 300 a 360 segundos devem ser realizadas em cada PV. Aplicações adicionais de crioenergia podem ser fornecidas, se necessário, para obter isolamento completo. O criobalão de 28 mm deve ser usado preferencialmente para todas as veias. Se não for possível obter um isolamento completo com a ablação por criobalão de 28 mm, é possível mudar para o balão de 23 mm; caso contrário, serão realizados retoques com um criocateter convencional (Freezor® Max, CryoCath).

Em ambos os grupos, o objetivo é isolar completamente os PVs. O limite superior das aplicações de RF - ou crio - depende da duração do procedimento e da condição clínica no momento do procedimento e fica a critério do médico. Após a ablação, todas as veias pulmonares devem ser avaliadas com angiografia para detectar uma estenose de PV mediada por ablação.

Anticoagulação: Todos os pacientes devem ser anticoagulados quatro semanas antes e pelo menos seis meses após o procedimento inicial. Durante o procedimento, o tempo de coagulação ativado (ACT) deve ser mantido entre 250-350 segundos por via i.v. administração de heparina.

AAD: Todos os AAD devem ser descontinuados 4 a 5 períodos de meia-vida antes do procedimento. Nenhum AAD será prescrito (exceto betabloqueador) após o procedimento.

Seguir:

Todos os pacientes serão monitorados durante a internação após o procedimento (as primeiras 24-48h). Visitas clínicas adicionais serão realizadas três, seis, nove e doze meses após o último procedimento. Outra ressonância magnética ou tomografia computadorizada deve ser realizada no terceiro mês para reavaliar as VPs e pelo menos um registro de ECG holter de 24 horas para rastrear arritmias atriais sintomáticas ou assintomáticas (AF, AT) deve ser feito. Um registrador de eventos ou holter ECG para revelar as recorrências de longo prazo será fornecido no acompanhamento de seis e doze meses (por um mínimo de sete dias, preferencialmente 14 dias) 22. Em caso de recorrência, um segundo procedimento pode ser realizado seis meses após o procedimento índice. O procedimento de escolha para as recorrências será a mesma modalidade para a qual o paciente foi originalmente randomizado

Pontos finais:

Pontos finais primários:

Endpoint combinado de:

Ausência de arritmias atriais e ausência de complicações persistentes seis e doze meses após o procedimento.

Pontos de extremidade secundários:

Sucesso clínico a curto e médio prazo Sucesso clínico a longo prazo Exposição total à radiação Duração total do procedimento Sensação de dor durante o procedimento Qualidade de vida Alterações nos marcadores cardíacos (CK, troponina, PCR) Sangramentos Custos

Conceito biométrico:

Randomização Os números de randomização serão alocados aos dois grupos em blocos permutados balanceados utilizando o gerador de números aleatórios do software validado SAS®. Para evitar qualquer possibilidade de prever a alocação do grupo de futuros pacientes, o comprimento do bloco é fixado em um documento separado que é retido no local do estudo. Envelopes selados são produzidos rotulados com o número de randomização. Dentro do envelope lacrado, uma folha de dados define a alocação do grupo do paciente com o respectivo número de randomização. Na inscrição no estudo, cada paciente recebe o envelope de randomização em ordem consecutiva de inclusão no estudo. As características básicas do paciente e o dia da randomização são documentados na folha de dados para permitir verificar se o esquema de randomização foi observado rigorosamente.

Considerações estatísticas:

Problema do teste e análise do desfecho primário O objetivo primário deste estudo é demonstrar a não inferioridade do procedimento de isolamento de VPs com o cateter criobalão (CC) em comparação com o isolamento por radiofrequência (RF) com relação aos desfechos primários "ausência de arritmias atriais e ausência de complicações persistentes seis e doze meses após o procedimento", respectivamente. Para tanto, serão avaliados os seguintes problemas de teste: Hipótese nula H0: pCC (taxa de ausência de arritmias atriais e ausência de complicações persistentes doze meses após o procedimento com CC) - pRF (taxa de ausência de arritmias atriais e ausência de persistência de complicações doze meses após o procedimento com RF) -d versus hipótese alternativa H1: pCC - pRF > -d, onde d = 0,15 define a margem de não inferioridade considerada aceitável em vista das vantagens do CC em relação aos aspectos além do endpoint primário. O problema de teste análogo é formulado para o ponto final após seis meses de acompanhamento. Esses problemas de teste serão analisados ​​aplicando-se o teste de não inferioridade para taxas de acordo com Farrington e Manning17 a um nível de significância unilateral de a = 2,5%. O procedimento de teste múltiplo a seguir para hipóteses ordenadas hierarquicamente é aplicado para levar em conta a multiplicidade em desfechos primários: A hipótese nula formulada para o resultado de seis meses só é testada se a hipótese nula para o resultado de doze meses puder ser rejeitada; caso contrário, ambas as hipóteses nulas são aceitas. Se ambas as hipóteses nulas puderem ser rejeitadas, as hipóteses nulas H0g são testadas em nível unilateral a = 2,5% para margens g < d, desde que H0g tenha que ser aceito para um valor gSTOP. Então, a não inferioridade de CC em comparação com RF foi demonstrada para todas as margens de não inferioridade g < gSTOP. Este procedimento de teste múltiplo controla a taxa geral de erro tipo I a18, 19.

A análise confirmatória será baseada principalmente no FAS, que é consistente com o princípio de intenção de tratar (ITT), incluindo todos os pacientes que foram randomizados para os dois grupos. Essa abordagem reflete a ideia de que o estudo deve corresponder o mais próximo possível às condições da prática clínica. No entanto, a análise PP desempenha um papel importante particularmente em estudos de não inferioridade e, portanto, os resultados do conjunto de análises PP devem ser interpretados e discutidos com atenção especial em paralelo à análise ITT.

Determinação do tamanho da amostra O cálculo do tamanho da amostra é baseado nas seguintes considerações. Tendo em vista as vantagens do CC em comparação com o RF em outras dimensões além dos endpoints primários, considera-se aceitável uma inferioridade por uma diferença nas taxas de 0,15 para o CC em comparação com o RF em relação aos dois desfechos primários. Portanto, o intervalo de não inferioridade foi definido igual a d = 0,15. Com base em estudos anteriores e experiências com os procedimentos16, taxas iguais de pCC = pRF = 0,78 são assumidas para o cálculo do tamanho da amostra. Sob essas suposições, o tamanho da amostra necessário para atingir um poder de 1 - b = 80% para o teste de Farrington-Manning unilateral no nível a = 2,5% é de 2 x 122 = 244 pacientes17. Para lidar com a incerteza sobre a taxa global assumida de 0,78, uma revisão do tamanho da amostra é realizada após 150 pacientes serem randomizados ou o resultado da variável primária estar disponível para 100 pacientes, respectivamente, dependendo de qual dos eventos ocorrer primeiro. Nenhum teste de significância é realizado então e, portanto, não há opção de parada antecipada com rejeição da hipótese nula. Em vez disso, a taxa geral para a variável primária é estimada com base nos dados disponíveis e o tamanho da amostra é recalculado empregando o valor obtido na fórmula do tamanho da amostra (ou seja, pCC = pRF = taxa geral estimada) e deixando os valores para a, 1-b e d como acima. Foi demonstrado que esse procedimento não afeta a taxa de erro tipo I da análise20.

A alocação de cada paciente para as diferentes populações de análise (conjunto de análise completo (FAS) de acordo com o princípio de intenção de tratar (ITT), conjunto de análise por protocolo (PP), conjunto de análise de segurança) será definida antes da análise. A alocação será documentada no plano de análise estatística.

Durante a revisão de dados antes do início de qualquer análise, os desvios do protocolo serão avaliados como "menor" ou "maior". Grandes desvios do protocolo levarão à exclusão de um paciente do conjunto de análise PP. Se um paciente interromper o estudo prematuramente, os dados ausentes em relação à variável de resultado primário serão substituídos pelo método ICA-r19.

Análise dos desfechos secundários As variáveis ​​secundárias serão analisadas descritivamente por tabulação das medidas das distribuições empíricas. De acordo com o nível de escala das variáveis, serão informadas médias, desvios padrão, mediana, 1º e 3º quartis, bem como frequências mínima e máxima ou absoluta e relativa, respectivamente. Modelos de regressão logística serão aplicados para avaliar os efeitos de potenciais fatores de risco em variáveis ​​primárias e secundárias de eficácia. Além disso, para variáveis ​​com medições longitudinais, serão comparados os cursos de tempo de pacientes individuais e resumidos por grupos de tratamento. Serão dados p-valores descritivos dos testes estatísticos correspondentes comparando os grupos de tratamento e intervalos de confiança de 95% associados.

A análise de segurança será baseada no conjunto de todos os pacientes para os quais um dos procedimentos foi aplicado. Eventos adversos graves e adversos, bem como complicações serão tabulados, frequências absolutas e relativas; a gravidade e a relação com o procedimento serão apresentadas e comparadas entre os grupos. Os marcadores cardíacos serão descritos e interpretados em relação aos valores de referência e calculadas as medidas que descrevem as distribuições empíricas das alterações. Além disso, para cada marcador cardíaco, tabelas de deslocamento apresentando alterações entre as categorias "normal" e "anormal" serão dadas por grupo de tratamento.

Definições:

Sucesso agudo do procedimento: Isolamento bem-sucedido de todas as veias pulmonares

Sucesso clínico:

Ausência de qualquer arritmia atrial sustentada por mais de 30 segundos avaliada por monitoramento telemétrico, registros de ECG de 24 horas ou registrador de eventos Sucesso clínico de curto prazo: desde o procedimento até a alta hospitalar Sucesso clínico de médio prazo: até três meses após o procedimento Longo prazo sucesso clínico: até seis meses após o procedimento

Complicações relacionadas ao procedimento: Qualquer nova estenose de PV, paralisia do nervo frênico, AVC, sangramentos ou complicações vasculares que ocorram durante e/ou dentro de 48 horas após o procedimento.

Complicações persistentes:

Qualquer complicação relacionada ao procedimento que dure mais de 6 meses após o procedimento e seja classificada como complicação maior ou ainda sintomática.

PV-estenose:

Perda tardia do lúmen angiográfico de qualquer VP em comparação com os dados pré-procedimento Menor: assintomático ou estenose inferior a 50%; Maior: sintomática ou estenose maior que 50%. 3 meses após o procedimento será realizada uma tomografia computadorizada, ressonância magnética ou ecocardiografia para reavaliar o grau de gravidade da estenose. Se uma estenose for detectada, um diagnóstico repetido será realizado em 6 meses.

Paralisia do nervo frênico:

Movimento restrito radiológico do diafragma Menor: assintomático ou menos de 50% de restrição Maior: sintomático ou mais de 50% de restrição Em casos de sintomas persistentes devido à paralisia do nervo frênico, pelo menos uma fluoroscopia será realizada até os 6 meses de acompanhamento para verifique a restrição do diafragma.

Sangramentos e complicações vasculares:

Menor: Qualquer sangramento ou complicação vascular (hematoma, pseudoaneurisma, fístula atriovenosa) que requeira hospitalização prolongada, mas pode ser tratada de forma conservadora Maior: Qualquer sangramento ou complicação vascular que requeira terapia adicional (ou seja, cirurgia, terapia transfusional)

AVC: Cada novo AIT ou AVC após o procedimento.

Qualidade de vida:

Antes e em cada visita clínica, os pacientes serão solicitados a preencher um questionário padronizado para avaliar a restrição sintomática e de vida decorrente da arritmia.

Dor Após a punção venosa e arterial e após o procedimento completo, os pacientes serão solicitados a classificar sua sensação de dor (intervalo de 1 a 10)

Custos Os preços padrão para materiais consumíveis, como cateteres, eletrodos, refrigerante por estudo EP serão avaliados. Preços de compra ou aluguel, ou seja, para um sistema de mapeamento ou console criogênico, não serão considerados.

Abreviaturas:

AAD: Antiarrítmicos AE: Eventos adversos FA: Fibrilação atrial AT: Taquicardia atrial AVC: Acidente vascular cerebral EF: Fração de ejeção LA: Átrio esquerdo PAF: Fibrilação atrial paroxística PNP: Paralisia do nervo frênico PV: Veia pulmonar RF: Energia de radiofrequência TIA: Isquêmico transitório ataque