Cryoballoon 대 RF를 사용한 PV 격리: 무작위 제어 전향적 비열등성 시험(FreezeAF) (FreezeAF)

연구 목표:

이 연구는 무작위, 통제, 전향적, 비열등성 임상 시험으로 설계되었으며, 여기에서 cryoballoon ablation 시스템(CE 인증)의 효능과 안전성을 고주파를 이용한 표준 절제 기술(폐정맥의 분절 격리)과 비교합니다. 에너지. 주요 연구 목표는 새로운 cryoballoon 절제 카테터 시스템(Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., 캐나다 몬트리올)이 폐동맥을 전기적으로 분리하는 데 있어 적어도 고주파(RF) 분절 격리만큼 효과적인지 여부를 조사하는 것입니다. 6개월 및 12개월 후 지속적인 합병증 없이 심방 부정맥이 없는 것과 관련하여 발작성 심방 세동(AF)의 치료를 위한 정맥(PV). 또한, 폐정맥 협착증, 횡격막 신경 손상, 뇌혈관 사고(CVA), 심낭 압전, 시술 중 통증 점수, 심장 염증 표지자의 수준과 같은 시술 합병증 측면에서 치료군 간 차이를 비교했습니다. 단기 및 장기 임상 성공뿐만 아니라 두 시스템의 비용도 평가됩니다.

cryoablation에 대한 간략한 설명:

이 카테터 시스템은 아산화질소를 냉매로 사용하여 폐쇄 시스템에서 카테터 팁 또는 풍선 내부를 -30~-70도까지 냉각시킵니다. 몇 분 동안 인간 세포에 동결 에너지를 전달하면 세포가 파괴됩니다. 파괴된 세포는 더 이상 전도할 수 없습니다. PV 격리를 위해 cryoballoon은 PV-와 좌심방(LA) 사이의 근육 연결을 제거하기 위해 폐정맥의 구멍에 배치될 수 있습니다.

연구 배경:

AF는 600.000-700.000에 영향을 미치는 흔하고 장애가 되는 심장 부정맥입니다. 독일에 있는 사람. 혈역학적 손상 및 높은 사망률 외에도 AF는 LA에서 발생하는 전신 색전증의 위험을 증가시킵니다. 비판막성 심방세동이 있는 뇌졸중 입원 환자의 위험은 심방세동이 없는 유사한 환자보다 5~7배 더 높습니다. 전반적으로, 허혈성 뇌졸중의 20 - 25%는 심장 색전으로 인한 것이며, 그 중 절반은 비판막성 AF 환자에서 발생합니다. 이러한 입증된 사망 및 이환 위험 외에도 AF는 부정맥 자체로 인한 상당한 증상 부담, 울혈성 심부전과 같은 동반 질환의 악화, 후유증에 대한 관련 불안 및 상당한 부작용 부담과 관련이 있습니다. 항부정맥제(AAD)로부터. 현재 이용 가능한 치료법은 여러 가지 이유로 불만족스럽습니다. AAD 치료는 재발이 잦고 약물 부작용 발생률이 높은 발작성 AF 환자에서도 상대적으로 효능이 낮다. RF 에너지를 사용하여 PV를 분리하는 것은 발작성 AF의 치료에서 상당한 임상적 성공을 보였지만 PV 협착증, 혈전 색전 합병증, 심장 천공, 횡격막 신경 마비, 식도 누공 및 심낭 압전을 포함한 심각한 합병증과 관련이 있습니다. 또한 RF는 고통스러울 수 있지만 냉동 요법으로 얼리는 것은 통증이 없을 수 있습니다.

CryoCath Technologies는 PV ostia에서 연속적인 cryoablation 병변을 빠르게 형성할 수 있도록 Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System(FlexCath™ Steerable Sheath 포함)을 개발 및 테스트했습니다. 전임상 데이터는 PV 협착의 위험 없이 PV의 영구적인 전기 절연을 위한 풍선 냉동절제술의 장기적인 효과를 입증했습니다. 이러한 전임상 연구의 결과는 폐정맥 협착증 및 혈전색전증 사건이 4분 또는 8분 동안 여러 차례의 저온 에너지 전달에도 발생하지 않았음을 시사합니다. 그러나 초점 또는 선형 극저온을 사용하여 적절한 치료 효과를 얻으려면 종종 여러 번 적용하고 긴 절차 시간이 필요했습니다. PAF 환자의 풍선 냉동절제술은 Freezor® MAX 및 Xtra 및 Arctic Circler Linear™ Cardiac CryoAblation Catheter와 함께 Arctic Front™ Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System의 타당성 조사인 PS-011에서 연구되었습니다. 20명의 피험자가 23mm Arctic Front™ 풍선을 사용하여 두 개의 유럽 센터에 등록했고 추가로 7명의 피험자가 28mm Arctic Front™ 풍선을 사용하여 등록했습니다. 급성 시술 성공률은 100%였으며, 장기간 추적 관찰한 결과 재발성 AF로부터 높은 자유도를 보였다. 시술 중 횡격막 신경 캡처의 가역적 손실을 경험한 2명의 환자와 함께 부작용 발생률이 낮았습니다. 두 환자 모두 완전히 회복되었습니다. 23mm 풍선으로 치료받은 원래 20명의 피험자 중 16/20(80%)은 6개월에서 12개월 추적 방문 사이에 AF가 없었습니다. 28mm 풍선으로 치료받은 추가 7명의 피험자 중 5/6(83%)이 6개월 동안 AF가 없었습니다. 프로토콜 PS-012에 따른 Arctic Front™ 23 mm Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System의 또 다른 비무작위 타당성 연구는 미국의 4개 센터에서 등록을 완료했습니다. 불완전하게 모니터링된 데이터를 기반으로 2006년 7월 12일 현재 31명의 환자가 100%(31/31 대상자)에서 급성 절차적 성공(≥ 3 PV의 격리)으로 성공적인 냉동 절제술을 받았습니다. 전기 절연은 129/130 PV(99.3%)에서 달성되었습니다. 총 67건의 부작용(AE)이 보고되었으며 사망은 없었습니다. 9개의 심각한 AE가 보고되었습니다. 횡격막 신경 전도의 변화와 관련된 4개의 장치 관련 심각한 AE: 3명의 환자는 즉시 냉동 절제술을 중단하고 1개월까지 신경 기능을 완전히 회복했으며, 4번째 대상자는 시술 중 일시적인 포획 상실을 보였고 1개월 방문 시 숨가쁨이 발생했습니다. , 바이러스 감염 및 hemidiaphragm의 경미한 마비. 2개의 다른 장치 관련 심각한 AE는 심낭천자 및 입원이 필요한 심낭 탐포네이드 및 우측 사타구니 혈종이었습니다. 3개의 추가적인 비-기기 관련 심각한 AE에는 흉통 1건, 혈관 접근 후 오른쪽 목 출혈 1건, 혈관 접근 후 왼쪽 사타구니 부위 출혈 1건이 포함되었습니다. PS-012에 대한 장기 추적 조사는 불완전하지만 17명의 피험자가 3개월에 이르렀고 14/17(82%)에서 재발성 AF가 없었습니다. 이 14명의 피험자 중 단 한 명만이 이전에 실패한 AF 약물을 복용 중이었고, 재발성 AF 중단 약물로부터 76%(13/17)의 자유를 제공했습니다.

다른 비 무작위 임상 연구의 추가 데이터를 사용할 수 있습니다(Neumann et al. cryoballoon 기술을 사용한 원주 폐정맥 분리. JACC 2008, Vol 52(4); 273-8). 3개의 독일 센터에서 연속적으로 346명의 환자가 성공적인 냉동 절제 요법을 받았습니다. 연구 모집단은 발작성 환자 ​​293명과 지속성 심방 세동 환자 53명으로 구성되었습니다. 폐정맥의 분리는 97%에서 달성되었으며 문서화된 발작성 심방 세동으로부터의 자유는 중앙값 12개월 후 74%에서 달성되었습니다. 사망 및 PV 축소는 발생하지 않았습니다. 26명의 환자(7.5%)에서 횡격막 신경 마비가 관찰될 수 있었습니다. 대부분의 환자는 6개월 이내에 회복되었고, 모든 환자는 12개월 이내에 회복되었습니다.

이러한 고무적인 결과를 바탕으로 이 무작위 임상 연구는 PAF 환자의 PV를 전기적으로 격리하는 Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System(FlexCath™ Steerable Sheath 포함)의 안전성과 유효성에 대한 유효한 과학적 증거를 제공하도록 설계되었습니다. AF 절제 절차에서 가장 널리 수용되고 사용되는 에너지 형태를 나타내는 RF 에너지로 분절 격리됩니다. RF 절제 절차에 비해 Cryo Balloon 기술을 사용한 PV 격리는 더 쉽고 빠르게 수행할 수 있으며 PV 협착 또는 식도 누공과 같은 현재 두려운 합병증을 피하기 위해 값비싼 추가 매핑 시스템이 필요하지 않습니다.

자격 기준:

포함 기준:

• 문서화된 발작성 PAF: PAF 진단, 지난 3개월 이내에 2회 PAF 에피소드, 최소 1회 PAF 에피소드가 문서화되어야 합니다.
• 18-75세
• 베타 차단제를 포함하여 최소 1 AAD의 문서화된 유효성 실패

제외 기준:

• AAD 사용량 < 3 반감기(베타 차단제 제외)
• LA 크기 > 55mm
• LA 혈전
• 이전 LA 절제/수술, 구조적 심장 질환, 심부전 등급 III-IV
• 비대성 심근병증
• 승모판
• 불안정 협심증
• 조절되지 않는 갑상선 기능 항진증
• 6개월 이내의 뇌졸중 또는 TIA
• 2개월 이내의 심근경색
• 3개월 이내 심장 수술
• 혈소판증, 혈소판감소증
• 만성 항응고제를 금하는 모든 상태
• EF <40%
• 임신
• 기대 수명 <1년

절차 전 조사:

• 각 절제 전에 각 환자의 LA 혈전을 배제하기 위한 경식도 심초음파
• LA의 CT 또는 MRT(선택 사항)

절제 절차:

정맥 및 동맥 접근 후 단일 또는 이중 중격 천자를 수행합니다. 두 그룹 모두에서 폐정맥 혈관조영술은 PV 전과 후에 수행되어야 합니다 - 모든 PV에 대한 격리. PV - 원형 매핑 카테터를 사용하여 PV - 격리 전후에 전위를 기록해야 합니다. 그룹 1에서 RF - 절제 절차는 3D - 내비게이션 시스템과 함께 개방형 4mm 세척 팁 카테터를 사용하여 수행됩니다. 3D - 내비게이션 시스템은 모든 매핑 및 절제 카테터를 표시할 수 있어야 합니다. 전치부 PV - 격리가 수행됩니다. 그룹 2에서는 28mm 또는 23mm cryo-balloon을 사용하여 PV - ostia의 cryoablation을 시도합니다. 각 PV에서 300~360초 동안 최소 2회의 극저온 에너지 적용을 수행해야 합니다. 완전한 격리를 달성하기 위해 필요한 경우 추가 극저온 에너지 응용 프로그램을 제공할 수 있습니다. 28mm cryoballoon은 모든 정맥에 우선적으로 사용되어야 합니다. 28mm 저온 풍선 절제로 완전한 격리를 달성할 수 없는 경우 23mm 풍선으로 전환할 수 있습니다. 그렇지 않으면 기존의 크라이오카테터(Freezor® Max, CryoCath)를 사용한 터치업이 수행됩니다.

두 그룹 모두에서 목표는 PV를 완전히 격리하는 것입니다. RF 또는 극저온 적용의 상한선은 시술 시간과 시술 당시의 임상 상태에 따라 다르며 의사의 결정에 따릅니다. 절제 후 모든 폐정맥은 혈관 조영술로 평가하여 절제 중재된 PV - 협착증을 감지해야 합니다.

항응고제: 모든 환자는 인덱스 시술 4주 전과 시술 후 최소 6개월 후에 항응고제를 투여받아야 합니다. 절차 중에 활성화된 응고 시간(ACT)은 i.v.에 의해 250-350초 사이로 유지되어야 합니다. 헤파린 투여.

AAD: 모든 AAD는 시술 4~5회 반감기 전에 중단해야 합니다. 시술 후 AAD는 처방되지 않습니다(베타차단제 제외).

후속 조치:

시술 후 입원 기간 동안(처음 24-48시간) 모든 환자를 모니터링합니다. 추가 임상 방문은 마지막 절차 후 3, 6, 9 및 12개월에 수행됩니다. 세 번째 달에 또 다른 MRI 또는 ​​CT 스캔을 수행하여 PV를 재평가하고 증상이 있거나 무증상인 심방 부정맥(AF, AT)을 선별하기 위해 최소 1회의 24시간 홀터 ECG 기록을 수행해야 합니다. 장기 재발을 밝히기 위한 사건 기록기 또는 홀터 ECG는 6개월 및 12개월 후속 조치(최소 7일 동안, 바람직하게는 14일 동안) 22에서 제공됩니다. 재발의 경우 인덱스 시술 후 6개월 후에 2차 시술을 할 수 있습니다. 재발에 대한 선택 절차는 환자가 원래 무작위 배정된 것과 동일한 방식입니다.

끝점:

기본 끝점:

다음 중 결합된 엔드포인트:

시술 후 6개월 및 12개월 동안 심방 부정맥 및 지속적인 합병증의 부재.

보조 끝점:

단기 및 중기 임상 성공 장기 임상 성공 총 방사선 피폭 총 시술 기간 시술 중 통증 삶의 질 심장 표지자(CK, 트로포닌, CRP)의 변화 출혈 비용

생체 인식 개념:

무작위화 무작위화 번호는 검증된 소프트웨어 SAS®의 난수 생성기를 사용하여 균형 순열 블록으로 두 그룹에 할당됩니다. 미래 환자의 그룹 할당을 예측할 가능성을 피하기 위해 블록 길이는 연구 사이트에서 보류되는 별도의 문서에 고정됩니다. 봉인된 봉투는 무작위 번호가 표시된 레이블로 생성됩니다. 봉인된 봉투 내부의 데이터 시트는 각각의 무작위 번호로 환자의 그룹 할당을 정의합니다. 연구에 등록할 때 각 환자는 연구에 포함된 연속 순서로 무작위 봉투를 받습니다. 환자의 기본 특성과 무작위 배정 날짜가 데이터 시트에 기록되어 무작위 배정 방식이 엄격하게 준수되었는지 확인할 수 있습니다.

통계적 고려 사항:

테스트 문제 및 1차 종료점 분석 이 시험의 1차 목표는 "심방성 부정맥의 부재 및 시술 6개월 후와 12개월 후 지속적인 합병증이 없었다"고 밝혔다. 이를 위해 다음 테스트 문제를 평가합니다. 귀무 가설 H0: pCC(심방 부정맥이 없고 CC로 시술한 지 12개월 후 지속적인 합병증이 없는 비율) - pRF(심방 부정맥이 없고 지속적인 합병증이 없는 비율) RF 시술 후 12개월 후 합병증) -d 대 대립가설 H1: pCC - pRF > -d, 여기서 d = 0.15는 측면과 관련하여 CC의 장점을 고려하여 수용할 수 있는 것으로 간주되는 비열등성 마진을 정의합니다. 기본 끝점 이외. 유사한 테스트 문제는 6개월 후속 조치 후 엔드포인트에 대해 공식화됩니다. 이러한 테스트 문제는 a = 2.5%의 단측 유의 수준에서 Farrington 및 Manning17에 따른 비율에 대한 비열등성 테스트를 적용하여 분석됩니다. 계층적으로 정렬된 가설에 대한 다음 다중 테스트 절차는 1차 종료점의 다중성을 설명하기 위해 적용됩니다. 6개월 결과에 대해 공식화된 귀무 가설은 12개월 결과에 대한 귀무 가설이 기각될 수 있는 경우에만 테스트됩니다. 그렇지 않으면 두 귀무가설이 모두 채택됩니다. 두 귀무가설을 모두 기각할 수 있는 경우 귀무가설 H0g는 H0g가 값 gSTOP에 대해 수락되어야 하는 한 마진 g < d에 대해 단측 수준 a = 2.5%에서 테스트됩니다. 그런 다음 RF와 비교하여 CC의 비열등성이 모든 비열등성 마진 g < gSTOP에 대해 표시되었습니다. 이 다중 테스트 절차는 전체 유형 I 오류율 a18, 19를 제어합니다.

확증적 분석은 주로 두 그룹에 무작위 배정된 모든 환자를 포함하여 치료 의도(ITT) 원칙과 일치하는 FAS를 기반으로 합니다. 이 접근 방식은 연구가 임상 실습 조건에 최대한 가깝게 일치해야 한다는 생각을 반영합니다. 그러나 PP 분석은 특히 비열등성 연구에서 중요한 역할을 하므로 PP 분석 세트의 결과는 ITT 분석과 병행하여 특별한 주의를 기울여 해석되고 논의되어야 합니다.

샘플 크기 결정 샘플 크기 계산은 다음 고려 사항을 기반으로 합니다. 1차 종점 이외의 차원에서 RF에 비해 CC의 장점을 고려할 때, 두 가지 주요 결과에 대해 RF에 비해 CC에 대해 0.15 비율의 차이에 의한 열등성은 허용 가능한 것으로 간주됩니다. 따라서 비열등성 범위는 d=0.15로 하였다. 절차16에 대한 이전 연구 및 경험을 바탕으로 샘플 크기 계산을 위해 pCC = pRF = 0.78의 동일한 비율이 가정됩니다. 이러한 가정 하에서 수준 a = 2.5%에서 단측 Farrington-Manning 검정에 대해 1 - b = 80%의 검정력을 달성하는 데 필요한 표본 크기는 2 x 122 = 244명의 환자17에 해당합니다. 0.78이라는 가정된 전체 발생률에 대한 불확실성에 대처하기 위해 어떤 사건이 먼저 발생하는지에 따라 150명의 환자를 무작위로 추출하거나 100명의 환자에 대해 1차 변수의 결과를 사용할 수 있게 한 후 표본 크기 검토를 수행합니다. 그런 다음 유의성 검정이 수행되지 않으므로 귀무 가설을 기각하여 조기에 중단할 수 있는 옵션이 없습니다. 대신, 1차 변수에 대한 전체 비율은 사용 가능한 데이터를 기반으로 추정되며 샘플 크기 공식에서 얻은 값을 사용하여 샘플 크기가 다시 계산됩니다(즉, pCC = pRF = 예상 전체 속도) 및 위와 같이 a, 1-b 및 d에 대한 값을 그대로 둡니다. 이 절차는 분석20의 유형 I 오류율에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

서로 다른 분석 모집단(ITT(intention-to-treat) 원칙에 따른 전체 분석 세트(FAS), 프로토콜별(PP) 분석 세트, 안전성 분석 세트)에 대한 각 환자의 할당은 분석 전에 정의됩니다. 할당은 통계 분석 계획에 문서화됩니다.

분석을 시작하기 전에 데이터를 검토하는 동안 프로토콜의 편차는 "사소" 또는 "주요"로 평가됩니다. 프로토콜에서 크게 벗어나면 PP 분석 세트에서 환자가 제외됩니다. 환자가 조기에 연구를 중단하면 1차 결과 변수와 관련하여 누락된 데이터가 ICA-r 방법19으로 대체됩니다.

2차 종료점 분석 2차 변수는 경험적 분포 측정값을 표로 작성하여 설명적으로 분석됩니다. 변수의 척도 수준에 따라 평균, 표준 편차, 중앙값, 1사분위수, 3사분위수, 최소 및 최대 또는 절대 및 상대 빈도가 각각 보고됩니다. 로지스틱 회귀 모델을 적용하여 1차 및 2차 유효성 변수에 대한 잠재적 위험 요인의 영향을 평가합니다. 또한 종단 측정 변수의 경우 개별 환자의 시간 경과와 치료 그룹별로 요약된 시간을 비교할 것입니다. 치료군과 관련 95% 신뢰 구간을 비교하는 해당 통계 테스트의 설명 p-값이 제공됩니다.

안전성 분석은 절차 중 하나가 적용된 모든 환자 세트를 기반으로 합니다. 부작용 및 심각한 부작용뿐만 아니라 합병증이 절대 및 상대 빈도로 표로 작성됩니다. 절차에 대한 심각도 및 관계가 제공되고 그룹 간에 비교됩니다. 기준 값에 대해 심장 마커를 설명하고 해석하며 변화의 경험적 분포를 설명하는 척도를 계산합니다. 추가로, 각각의 심장 마커에 대해 "정상" 및 "비정상" 범주 사이의 변화를 나타내는 이동 표가 치료 그룹별로 제공될 것이다.

정의:

급성 시술 성공: 모든 폐정맥의 성공적인 분리

임상적 성공:

원격 측정 모니터링, 24시간 ECG 기록 또는 이벤트 기록기로 평가한 30초 이상 지속되는 심방 부정맥의 부재 단기 임상 성공: 시술부터 병원 퇴원까지 중기 임상 성공: 시술 후 최대 3개월 장기 임상적 성공: 시술 후 최대 6개월

절차 관련 합병증: 절차 중 및/또는 절차 후 48시간 이내에 발생하는 모든 새로운 PV 협착증, 횡격막 신경 마비, CVA, 출혈 또는 혈관 합병증.

지속적인 합병증:

시술 후 6개월 이상 지속되고 주요 합병증으로 분류되거나 여전히 증상이 있는 모든 시술 관련 합병증.

PV 협착증:

시술 전 데이터와 비교하여 모든 PV의 혈관 조영 후기 루멘 손실 경미: 무증상 또는 50% 미만의 협착; 주요: 50% 이상의 증상 또는 협착. 시술 3개월 후 컴퓨터 단층촬영, 자기공명단층촬영 또는 심초음파를 시행하여 협착증의 중증도를 재평가합니다. 협착증이 발견되면 6개월에 재진단을 실시합니다.

횡격막 신경 마비:

방사선학적으로 횡경막 움직임 제한 경미: 무증상 또는 50% 미만 제한 주요: 증상 있음 또는 50% 이상 제한 다이어프램의 제한을 확인하십시오.

출혈 및 혈관 합병증:

경미: 장기 입원이 필요하지만 보수적으로 관리할 수 있는 모든 출혈 또는 혈관 합병증(혈종, 가성동맥류, 방정맥 누공) 주요: 추가 치료가 필요한 출혈 또는 혈관 합병증(예: 수술, 수혈 요법)

CVA: 절차 후 모든 새로운 TIA 또는 뇌졸중.

삶의 질:

모든 임상 방문 전과 방문 시 환자는 부정맥으로 인한 증상 및 생명 제한을 평가하기 위해 표준화된 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다.

통증 정맥 및 동맥 천자 후 및 전체 절차 후 환자는 통증 감각 등급을 매기도록 요청받습니다(범위 1-10).

비용 EP 연구당 카테터, 전극, 냉매와 같은 소모품에 대한 표준 가격이 평가됩니다. 예를 들어 매핑 시스템 또는 크라이오 콘솔에 대한 구매 또는 임대 가격은 고려되지 않습니다.

약어:

AAD: 항부정맥제 AE: 부작용 AF: 심방 세동 AT: 심방 빈맥 CVA: 뇌혈관 사고 EF: 박출률 LA: 좌심방 PAF: 발작성 심방 세동 PNP: 횡격막 신경 마비 PV: 폐정맥 RF: 고주파 에너지 TIA: 일시적 허혈 공격