PV-isolering med kryoballonen versus RF: et randomiseret kontrolleret prospektivt ikke-mindreværdsforsøg (FreezeAF) (FreezeAF)

Studiemål:

Dette studie er designet som et randomiseret, kontrolleret, prospektivt, non-inferioritets klinisk forsøg, hvor effektiviteten og sikkerheden af ​​kryoballon ablationssystemet (CE-certificeret) vil blive sammenlignet med standardablationsteknikken (segmentel isolering af lungevenerne) med radiofrekvens energi. Det primære studiemål er at undersøge, om det nye kryoballon-ablationskatetersystem (Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Canada) er mindst lige så effektivt som radiofrekvens (RF) segmental isolation til elektrisk frakobling af lungerne vener (PV) til behandling af paroxysmal atrieflimren (AF) med hensyn til fravær af atrielle arytmier uden vedvarende komplikationer efter seks og tolv måneder. Endvidere sammenlignes forskellene med hensyn til proceduremæssige komplikationer såsom lungevenestenose, phrenic nerveskader, cerebrovaskulære ulykker (CVA), perikardiel tamponade, smertescore under proceduren, niveauer af hjerteinflammatoriske markører mellem behandlingsgrupperne. Den kort- og langsigtede kliniske succes samt omkostningerne ved begge systemer vil også blive evalueret.

Kort beskrivelse af cryoablationen:

Dette katetersystem bruger dinitrogenoxid som kølemiddel til at køle indersiden af ​​kateterspidsen eller ballonen ned til -30 til -70 grader i et lukket system. At levere den frysende energi på menneskelige celler i flere minutter fører til deres ødelæggelse. De ødelagte celler kan ikke lede længere. Til PV-isolering kan kryoballonen placeres ved åbningen af ​​lungevenerne for at fjerne muskelforbindelserne mellem PV- og venstre atrium (LA).

Studiebaggrund:

AF er en almindelig og invaliderende hjertearytmi, der påvirker 600.000-700.000 personer i Tyskland. Ud over hæmodynamisk kompromis og højere dødelighed forårsager AF en øget risiko for systemiske emboli, der opstår fra LA. Risikoen for indlagte patienter med slagtilfælde med nonvalvulær AF er 5 til 7 gange større end hos sammenlignelige patienter uden AF; samlet set skyldes 20 - 25 % af de iskæmiske slagtilfælde hjerteemboli, hvoraf halvdelen opstår hos patienter med nonvalvulær AF. Ud over sådanne påviste dødeligheds- og sygelighedsrisici er AF forbundet med en betydelig byrde af symptomer, der stammer fra selve arytmien, forværring af komorbide tilstande såsom kongestiv hjertesvigt, forbundet angst over mulige følgesygdomme samt den betydelige byrde af bivirkninger fra antiarytmika (AAD). De nuværende tilgængelige behandlinger er utilfredsstillende af mange årsager. AAD-behandling har en relativt lav effekt selv hos patienter, der lider af paroxysmal AF, med hyppige tilbagefald og en høj forekomst af uacceptable lægemiddelbivirkninger. Isolering af PV'er ved hjælp af RF-energi har vist betydelig klinisk succes i behandlingen af ​​paroxysmal AF, men er blevet forbundet med alvorlige komplikationer, herunder PV-stenose, tromboemboliske komplikationer, hjerteperforation, phrenic nerve-parese, esophageal fistulae og perikardial tamponade. Desuden kan RF være smertefuldt, hvor frysning med kryoterapi kan være smertefri.

CryoCath Technologies har udviklet og testet Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (med FlexCath™ Steerable Sheath) for at muliggøre hurtig dannelse af kontinuerlige cryoablationslæsioner ved PV ostia. Prækliniske data har vist langsigtet effektivitet af ballonkryoablation til permanent elektrisk isolering af PV'erne uden risiko for PV-stenose. Resultater fra disse prækliniske undersøgelser tyder på, at ingen pulmonal venøs stenose og ingen tromboemboliske hændelser er forekommet, selv med flere 4 eller 8-minutters kryoenergitilførsler. Opnåelse af en passende terapeutisk effekt ved anvendelse af fokale eller lineære kryolæsioner krævede imidlertid ofte flere påføringer og lange proceduretider. Ballonkryoablation af forsøgspersoner med PAF er blevet undersøgt i PS-011, en gennemførlighedsundersøgelse af Arctic Front™ Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System, i forbindelse med Freezor® MAX og Xtra og Arctic Circler Linear™ Cardiac CryoAblation Catheter. Tyve (20) forsøgspersoner blev tilmeldt to europæiske centre ved hjælp af 23 mm Arctic Front™-ballonen, og yderligere 7 forsøgspersoner blev tilmeldt ved hjælp af 28 mm Arctic Front™-ballonen. Akut proceduremæssig succes var 100 %, og langtidsopfølgning afslører en høj grad af frihed fra tilbagevendende AF. En lav forekomst af uønskede hændelser blev noteret, hvor to patienter oplevede reversibelt tab af phrenic nerve capture under proceduren. Begge patienter kom sig fuldt ud. Af de oprindelige 20 forsøgspersoner, der blev behandlet med 23 mm ballonen, var 16/20 (80%) AF-frie mellem de 6 og 12 måneders opfølgningsbesøg. Af de yderligere 7 forsøgspersoner, der blev behandlet med 28 mm ballonen, var 5/6 (83%) AF-fri gennem 6 måneder. En anden ikke-randomiseret gennemførlighedsundersøgelse af Arctic Front™ 23 mm Balloon Cardiac CryoAblation Catheter System i henhold til protokol PS-012 har afsluttet tilmeldingen på fire centre i USA. Baseret på ufuldstændigt overvågede data har 31 patienter pr. 12. juli 2006 gennemgået en vellykket kryoablationsprocedure med akut proceduremæssig succes (isolering af ≥ 3 PV'er) hos 100 % (31/31 forsøgspersoner). Elektrisk isolation blev opnået i 129 / 130 PV'er (99,3%). I alt 67 bivirkninger (AE) er blevet rapporteret, og ingen dødsfald. Ni (9) alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret. Fire enhedsrelaterede alvorlige AE'er involverede ændringer i phrenic nerveledning: 3 patienter fik afbrudt cryoablation øjeblikkeligt og nervefunktionen restitueret fuldstændigt efter 1 måned, og det fjerde forsøgsperson havde forbigående tab af capture under proceduren, efterfulgt af 1 måneds besøg af åndenød , en virusinfektion og let lammelse af en hemidiafragma. To andre anordningsrelaterede alvorlige bivirkninger var en perikardiel tamponade, der krævede perikardiocentese og hospitalsindlæggelse, og et højre lyskehæmatom. Tre yderligere ikke-anordningsrelaterede alvorlige bivirkninger inkluderede en episode med brystsmerter, et tilfælde af blødning fra højre hals efter vaskulær adgang og et tilfælde af blødning fra venstre lyskested efter vaskulær adgang. Langtidsopfølgning for PS-012 er ufuldstændig, men 17 forsøgspersoner har nået 3 måneder, og 14/17 (82%) er fri for tilbagevendende AF. Kun én af disse 14 forsøgspersoner var på et tidligere mislykket AF-lægemiddel, hvilket gav en 76% (13/17) grad af frihed fra tilbagevendende AF fra medicin.

Yderligere data fra en anden ikke-randomiseret klinisk undersøgelse er nu tilgængelige (Neumann et al. Circumferentiel pulmonal veneisolering med kryoballonteknikken. JACC 2008, bind 52(4); 273-8). 346 patienter på hinanden følgende patienter i tre tyske centre har gennemgået en vellykket kryoablationsterapi. Undersøgelsespopulationen bestod af 293 patienter med paroxysmal og 53 patienter med vedvarende atrieflimren. Isolering af lungevenerne blev opnået hos 97 %, hvor frihed fra dokumenteret paroxysmal atrieflimren blev opnået hos 74 % efter en median opfølgning på 12 måneder. Ingen død og ingen PV-indsnævring fandt sted. Hos 26 patienter (7,5 %) kunne der observeres en phrenic nerve parese. Størstedelen af ​​patienterne kom sig inden for 6 måneder, alle patienter kom sig inden for 12 måneder.

Baseret på disse opmuntrende resultater er denne randomiserede kliniske undersøgelse designet til at give gyldig videnskabelig dokumentation for sikkerheden og effektiviteten af ​​Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter System (med en FlexCath™ Steerable Sheath) til elektrisk isolering af PV'er hos patienter med PAF ved at sammenligne det med segmental isolation med RF-energi, som repræsenterer den mest almindeligt accepterede og anvendte energiform i AF-ablationsprocedurer. Sammenlignet med RF-ablationsprocedurerne er PV-isolering med Cryo Balloon-teknikken nemmere og hurtigere at udføre, og der er ikke behov for dyre yderligere kortlægningssystemer for at undgå aktuelle frygtede komplikationer såsom PV-stenose eller esophageal fistel.

Berettigelseskriterier:

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret paroxysmal PAF: PAF-diagnose, 2 episoder af PAF inden for de sidste 3 måneder, mindst 1 episode af PAF skal dokumenteres.
• Alder 18-75
• Dokumenteret effektivitetssvigt af mindst 1 AAD inklusive betablokkere

Ekskluderingskriterier:

• AAD-brug < 3 halveringsperioder (undtagen betablokker)
• LA størrelse > 55 mm
• LA trombe
• Tidligere LA-ablation/kirurgi, strukturel hjertesygdom, hjertesvigt klasse III-IV
• Hypertrofisk kardiomyopati
• Mitralprotese
• Ustabil angina
• Ukontrolleret hyperthyroidisme
• Slagtilfælde eller TIA inden for 6 måneder
• Myokardieinfarkt inden for 2 måneder
• Hjerteoperation inden for 3 måneder
• Trombocytose, trombocytopeni
• Enhver tilstand, der kontraindikerer kronisk antikoagulering
• EF <40 %
• Graviditet
• Forventet levetid <1 år

Forbehandlingsmæssige undersøgelser:

• Transesophageal ekkokardiografi for at udelukke LA-trombe hos hver patient før hver ablation
• CT eller MRT af LA (valgfrit)

Ablationsprocedure:

Efter venøs og arteriel adgang udføres en enkelt eller dobbelt transseptal punktering. I begge grupper skal der udføres en pulmonal veneangiografi før og efter PV - isolering for alle PV'erne. PV - potentialer skal registreres før og efter PV - isolering med et cirkulært kortlægningskateter. I gruppe 1 udføres RF - ablationsproceduren ved hjælp af et åbent 4 mm irrigeret spidskateter i kombination med et 3D - navigationssystem. Det anbefales, at 3D-navigationssystemet skal kunne vise alle kortlægnings- og ablationskatetre. En antral PV - isolering vil blive udført. I gruppe 2 vil en kryoablation af PV - ostia blive forsøgt med enten 28 mm eller 23 mm kryoballonen. Der skal udføres mindst to kryoenergiapplikationer på 300 - 360 sek. i hver PV. Yderligere kryoenergiapplikationer kan leveres om nødvendigt for at opnå fuldstændig isolation. 28 mm kryoballonen bør fortrinsvis bruges til alle vener. Hvis en fuldstændig isolation ikke kunne opnås med 28 mm kryoballon-ablation, er det muligt at skifte til 23 mm ballonen; ellers vil der blive udført touch-ups med et konventionelt kryokateter (Freezor® Max, CryoCath).

I begge grupper er målet fuldstændigt at isolere PV'erne. Den øvre grænse for RF - eller cryo - applikationer afhænger af procedurens varighed og den kliniske tilstand på tidspunktet for proceduren og overlades til lægens beslutning. Efter ablationen bør alle pulmonale vener vurderes med angiografi for at påvise en ablationsmedieret PV - stenose.

Antikoagulation: Alle patienter bør antikoaguleres fire uger før og mindst seks måneder efter indeksproceduren. Under proceduren skal den aktiverede koagulationstid (ACT) holdes mellem 250-350 sek. ved i.v. heparin administration.

AAD: Al AAD bør seponeres 4 til 5 halveringstider før proceduren. Ingen AAD vil blive ordineret (undtagen betablokker) efter proceduren.

Opfølgning:

Alle patienter vil blive overvåget under hospitalsopholdet efter proceduren (de første 24-48 timer). Yderligere kliniske besøg vil blive udført tre, seks, ni og tolv måneder efter den sidste procedure. Endnu en MR- eller CT-scanning skal udføres i den tredje måned for at revurdere PV'erne, og der skal foretages mindst én 24-timers holter-EKG-optagelse for at screene for symptomatiske eller asymptomatiske atrielle arytmier (AF, AT). En hændelsesoptager eller holter-EKG for at afsløre de langsigtede gentagelser vil blive givet ved seks og tolv måneders opfølgning (i mindst syv dage, helst 14 dage) 22. I tilfælde af en gentagelse kan en anden procedure udføres seks måneder efter indeksproceduren. Den valgte procedure for recidiverne vil være den samme modalitet, som patienten oprindeligt var blevet randomiseret til

Slutpunkter:

Primære endepunkter:

Kombineret slutpunkt ud af:

Fravær af atrielle arytmier og fravær af vedvarende komplikationer seks og tolv måneder efter proceduren.

Sekundære endepunkter:

Kort og mellemlang klinisk succes Langsigtet klinisk succes Total strålingseksponering Samlet procedurevarighed Smertefornemmelse under proceduren Livskvalitet Ændringer i hjertemarkører (CK, troponin, CRP) Blødninger Omkostninger

Biometrisk koncept:

Randomisering Randomiseringsnumrene vil blive tildelt de to grupper i balancerede permuterede blokke ved hjælp af tilfældig talgeneratoren i den validerede software SAS®. For at undgå ethvert potentiale for at forudsige gruppetildelingen af ​​fremtidige patienter, er bloklængden fastsat i et separat dokument, der tilbageholdes fra undersøgelsesstedet. Forseglede konvolutter produceres mærket med randomiseringsnummeret. Inde i den forseglede kuvert definerer et datablad patientens gruppetildeling med det respektive randomiseringsnummer. Ved tilmelding til undersøgelsen modtager hver patient randomiseringskonvolutten i rækkefølge efter inklusion i undersøgelsen. Grundlæggende karakteristika for patienten og dag for randomisering er dokumenteret på databladet for at muliggøre en kontrol af, om randomiseringsskemaet blev overholdt strengt.

Statistiske overvejelser:

Testproblem og analyse af primært endepunkt Det primære formål med dette forsøg er at demonstrere non-inferiority af isolering af PVs procedure med cryoballon kateteret (CC) sammenlignet med radiofrekvens isolation (RF) med hensyn til de primære endepunkter "fravær af atrielle arytmier og fravær af vedvarende komplikationer henholdsvis seks og tolv måneder efter indgrebet". Til dette formål vil følgende testproblemer blive vurderet: Nulhypotese H0: pCC (rate for fravær af atrielle arytmier og fravær af vedvarende komplikationer 12 måneder efter proceduren med CC) - pRF (rate of fravær af atrielle arytmier og fravær af vedvarende komplikationer) komplikationer tolv måneder efter proceduren med RF) -d versus alternativ hypotese H1: pCC - pRF > -d, hvor d = 0,15 definerer den non-inferiority margin, der vurderes at være acceptabel i lyset af fordelene ved CC med hensyn til aspekter andet end det primære endepunkt. Det analoge testproblem formuleres for endepunktet efter seks måneders opfølgning. Disse testproblemer vil blive analyseret ved at anvende non-inferioritetstesten for rater ifølge Farrington og Manning17 ved et ensidigt signifikansniveau på a = 2,5 %. Følgende multiple testprocedure for hierarkisk ordnede hypoteser anvendes for at tage højde for multipliciteten i primære endepunkter: Nulhypotesen formuleret for seks måneders udfaldet testes kun, hvis nulhypotesen for tolv måneders udfaldet kan forkastes; ellers accepteres begge nulhypoteser. Hvis begge nulhypoteser kan forkastes, testes nulhypoteserne H0g på ensidigt niveau a = 2,5 % for marginer g < d, så længe H0g skal accepteres for en værdi gSTOP. Derefter er non-inferioritet af CC sammenlignet med RF blevet vist for alle non-inferioritetsmargener g < gSTOP. Denne multiple testprocedure kontrollerer den overordnede type I fejlrate a18, 19.

Bekræftende analyse vil primært være baseret på FAS, som er i overensstemmelse med intention-to-treat (ITT) princippet ved at inkludere alle patienter, der var randomiseret til de to grupper. Denne tilgang afspejler ideen om, at undersøgelsen skal matche så tæt som muligt på forholdene i klinisk praksis. PP-analysen spiller dog en vigtig rolle især i non-inferiority-studier, og derfor skal resultaterne af PP-analysesættet fortolkes og diskuteres med særlig opmærksomhed parallelt med ITT-analysen.

Bestemmelse af prøvestørrelse Beregning af prøvestørrelse er baseret på følgende overvejelser. I lyset af fordelene ved CC sammenlignet med RF i andre dimensioner end de primære endepunkter, anses en underlegenhed med en forskel i rater på 0,15 for CC sammenlignet med RF med hensyn til de to primære resultater for at være acceptabel. Derfor blev non-inferioritetsområdet sat lig med d = 0,15. På baggrund af tidligere undersøgelser og erfaringer med procedurerne16 antages der lige store satser for pCC = pRF = 0,78 til beregning af stikprøvestørrelse. Under disse antagelser svarer den stikprøvestørrelse, der kræves for at opnå en styrke på 1 - b = 80 % for den ensidige Farrington-Manning-test på niveau a = 2,5 %, til 2 x 122 = 244 patienter17. For at imødekomme usikkerheden om den antagede samlede rate på 0,78 udføres en stikprøvestørrelsesgennemgang, efter at 150 patienter er randomiseret, eller resultatet af den primære variabel er tilgængeligt for henholdsvis 100 patienter, afhængigt af hvilken af ​​hændelserne, der indtræffer først. Der udføres ikke nogen signifikanstest derefter, og der er derfor ingen mulighed for tidligt stop med afvisning af nulhypotesen. I stedet estimeres den samlede hastighed for den primære variabel baseret på de tilgængelige data, og stikprøvestørrelsen genberegnes ved at anvende den opnåede værdi i stikprøvestørrelsesformlen (dvs. pCC = pRF = estimeret overordnet rate) og efterlader værdierne for a, 1-b og d som ovenfor. Det blev vist, at denne procedure ikke påvirker type I-fejlprocenten i analysen20.

Hver patients allokering til de forskellige analysepopulationer (fuldt analysesæt (FAS) i henhold til intention-to-treat (ITT) princippet, pr. protokol (PP) analysesæt, sikkerhedsanalysesæt) vil blive defineret forud for analysen. Tildelingen vil blive dokumenteret i den statistiske analyseplan.

Under datagennemgangen før start af enhver analyse vil afvigelser fra protokollen blive vurderet som "mindre" eller "større". Større afvigelser fra protokollen vil føre til udelukkelse af en patient fra PP-analysesættet. Hvis en patient afbryder undersøgelsen for tidligt, vil manglende data med hensyn til den primære udfaldsvariabel blive erstattet af ICA-r-metode19.

Analyse af sekundære endepunkter De sekundære variable vil blive analyseret deskriptivt ved tabulering af målene for de empiriske fordelinger. I henhold til variablernes skalaniveau vil gennemsnit, standardafvigelser, median, 1. og 3. kvartil samt henholdsvis minimum og maksimum eller absolutte og relative frekvenser blive rapporteret. Logistiske regressionsmodeller vil blive anvendt til at vurdere virkningerne af potentielle risikofaktorer på primære og sekundære effektivitetsvariabler. For variabler med longitudinelle målinger vil derudover tidsforløbet for individuelle patienter og opsummeret efter behandlingsgrupper blive sammenlignet. Beskrivende p-værdier for de tilsvarende statistiske test, der sammenligner behandlingsgrupperne og tilhørende 95 % konfidensintervaller, vil blive givet.

Sikkerhedsanalysen vil være baseret på sættet af alle patienter, for hvilke en af ​​procedurerne blev anvendt. Uønskede og alvorlige bivirkninger samt komplikationer vil blive opstillet i tabelform, absolutte og relative frekvenser; sværhedsgraden og forholdet til proceduren vil blive givet og sammenlignet mellem grupperne. Hjertemarkører vil blive beskrevet og fortolket i forhold til referenceværdierne, og målene, der beskriver de empiriske fordelinger af ændringerne, beregnes. Derudover vil der for hver hjertemarkør blive givet skiftetabeller, der viser ændringer mellem kategorierne "normal" og "unormal" pr. behandlingsgruppe.

Definitioner:

Akut proceduremæssig succes: Succesfuld isolering af alle pulmonale vener

Klinisk succes:

Fravær af nogen atrielle arytmier, der varer længere end 30 sekunder, evalueret enten ved telemetrisk overvågning, 24 timers EKG-optagelser eller hændelsesregistrering Kortsigtet klinisk succes: fra proceduren til hospitalsudskrivning Midtvejs klinisk succes: op til tre måneder efter proceduren. klinisk succes: op til seks måneder efter proceduren

Procedurerelaterede komplikationer: Enhver ny PV-stenose, phrenic nerve parese, CVA, blødninger eller vaskulære komplikationer, som opstår under og/eller inden for 48 timer efter proceduren.

Vedvarende komplikationer:

Enhver procedurerelateret komplikation, der varer længere end 6 måneder efter proceduren og enten klassificeret som større komplikation eller stadig symptomatisk.

PV-stenose:

Angiografisk sent lumentab af enhver PV i sammenligning med de præ-proceduremæssige data Mindre: asymptomatisk eller stenose mindre end 50 %; Major: symptomatisk eller stenose større end 50 %. 3 måneder efter proceduren udføres enten en computertomografi, magnetresonanstomografi eller en ekkokardiografi for at revurdere sværhedsgraden af ​​stenosen. Hvis der konstateres en stenose, vil der blive stillet en gentagen diagnose efter 6 måneder.

Frenisk nerve parese:

Radiologisk begrænset bevægelse af mellemgulvet Mindre: asymptomatisk eller mindre end 50 % begrænsning Større: symptomatisk eller mere end 50 % begrænsning I tilfælde af vedvarende symptomer på grund af phrenic nerve parese vil der blive udført mindst én fluoroskopi op til 6 måneders opfølgning pr. verificere membranens begrænsning.

Blødninger og vaskulære komplikationer:

Mindre: Enhver blødning eller vaskulær komplikation (hæmatom, pseudoaneurisme, atriovenøs fistel), der kræver længere tids indlæggelse, men kan behandles konservativt. Større: Enhver blødning eller vaskulær komplikation, der kræver yderligere behandling (dvs. kirurgi, transfusionsbehandling)

CVA: Hver ny TIA eller slagtilfælde efter proceduren.

Livskvalitet:

Før og ved hvert klinisk besøg vil patienter blive bedt om at udfylde et standardiseret spørgeskema for at evaluere den symptomatiske og livsrestriktive egenskaber, der stammer fra arytmien.

Smerter Efter venøs og arteriel punktering og efter hele proceduren vil patienterne blive bedt om at gradere deres smertefornemmelse (interval 1-10)

Omkostninger Standardpriser for forbrugsmateriale såsom katetre, elektroder, kølemiddel pr. EP-undersøgelse vil blive evalueret. Købs- eller leasingpriser, dvs. for et kortlægningssystem eller kryokonsollen, kommer ikke i betragtning.

Forkortelser:

AAD: Antiarytmiske lægemidler AE: Uønskede hændelser AF: Atrieflimren AT: Atriel takykardi CVA: Cerebrovaskulær ulykke EF: Ejektionsfraktion LA: Venstre atrium PAF: Paroksysmal atrieflimren PNP: Frenisk nerve parese PV: Lungevene RFmic: Radiofrekvensenergi TMI: Radiofrekvensenergi angreb