Isolamento PV con il Cryoballoon Versus RF: uno studio prospettico di non inferiorità controllato randomizzato (FreezeAF) (FreezeAF)

Obiettivi dello studio:

Questo studio è concepito come uno studio clinico randomizzato, controllato, prospettico, di non inferiorità, in cui l'efficacia e la sicurezza del sistema di ablazione con crio-palloncino (certificato CE) saranno confrontate con la tecnica di ablazione standard (isolamento segmentale delle vene polmonari) con radiofrequenza energia. Lo scopo principale dello studio è indagare se il nuovo sistema di catetere per ablazione con crioballoon (Arctic Front CryoAblation Catheters, FlexCath Steerable Sheath, CryoCath Technologies Inc., Montreal, Canada) è efficace almeno quanto l'isolamento segmentale a radiofrequenza (RF) nella disconnessione elettrica del polmone vene (PV) per il trattamento della fibrillazione atriale parossistica (FA) rispetto all'assenza di aritmie atriali senza complicanze persistenti dopo sei e dodici mesi. Inoltre, le differenze in termini di complicanze procedurali come stenosi della vena polmonare, lesioni del nervo frenico, incidenti cerebrovascolari (CVA), tamponamento pericardico, punteggi del dolore durante la procedura, livelli di marker infiammatori cardiaci vengono confrontate tra i gruppi di trattamento. Verranno inoltre valutati il ​​successo clinico a breve ea lungo termine nonché i costi di entrambi i sistemi.

Breve descrizione della crioablazione:

Questo sistema di catetere utilizza protossido di azoto come refrigerante per raffreddare l'interno della punta del catetere o del palloncino fino a -30 a -70 gradi in un sistema chiuso. Fornire l'energia di congelamento sulle cellule umane per diversi minuti porta alla loro distruzione. Le cellule distrutte non possono più condurre. Per l'isolamento PV il cryoballoon può essere posizionato all'orifizio delle vene polmonari per asportare le connessioni muscolari tra il PV e l'atrio sinistro (LA).

Sfondo di studio:

La FA è un'aritmia cardiaca comune e invalidante, che colpisce 600.000-700.000 persone in Germania. Oltre alla compromissione emodinamica e ai tassi di mortalità più elevati, la FA causa un aumento del rischio di emboli sistemici derivanti dall'AL. Il rischio di ictus nei pazienti con FA non valvolare è da 5 a 7 volte maggiore rispetto a pazienti comparabili senza FA; nel complesso, il 20-25% degli ictus ischemici è dovuto a emboli cardiaci, di cui la metà insorge in pazienti con FA non valvolare. Oltre a tali comprovati rischi di mortalità e morbilità, la FA è associata a un notevole carico di sintomi, derivanti dall'aritmia stessa, dall'esacerbazione di condizioni di comorbidità come l'insufficienza cardiaca congestizia, dall'ansia associata per possibili sequele, nonché dal notevole carico di effetti collaterali da farmaci antiaritmici (AAD). I trattamenti attualmente disponibili sono insoddisfacenti per molte ragioni. Il trattamento dell'AAD ha un'efficacia relativamente bassa anche nei pazienti affetti da FA parossistica, con frequenti recidive e un'alta incidenza di effetti collaterali intollerabili ai farmaci. L'isolamento dei PV utilizzando l'energia RF ha mostrato un notevole successo clinico nel trattamento della FA parossistica, ma è stato associato a gravi complicanze, tra cui stenosi PV, complicanze tromboemboliche, perforazione cardiaca, paralisi del nervo frenico, fistole esofagee e tamponamento pericardico. Inoltre, la RF può essere dolorosa laddove il congelamento con la crioterapia può essere indolore.

CryoCath Technologies ha sviluppato e testato il sistema di catetere per crioablazione cardiaca Arctic Front™ (con la guaina orientabile FlexCath™) per consentire la rapida formazione di lesioni continue da crioablazione a livello dell'ostio PV. I dati preclinici hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine della crioablazione con palloncino per l'isolamento elettrico permanente dei PV senza alcun rischio di stenosi PV. I risultati di questi studi preclinici suggeriscono che non si sono verificate stenosi venose polmonari e nessun incidente tromboembolico anche con erogazioni crioenergetiche multiple di 4 o 8 minuti. Tuttavia, ottenere un effetto terapeutico adeguato utilizzando criolesioni focali o lineari spesso richiedeva molteplici applicazioni e lunghi tempi di procedura. La crioablazione con palloncino di soggetti con PAF è stata studiata in PS-011, uno studio di fattibilità del sistema di catetere per crioablazione cardiaca con palloncino Arctic Front™, in combinazione con Freezor® MAX e Xtra e con il catetere per crioablazione cardiaca Arctic Circler™. Venti (20) soggetti sono stati arruolati presso due centri europei utilizzando il palloncino Arctic Front™ da 23 mm e altri 7 soggetti sono stati arruolati utilizzando il palloncino Arctic Front™ da 28 mm. Il successo procedurale acuto è stato del 100% e il follow-up a lungo termine rivela un alto tasso di libertà dalla FA ricorrente. È stata osservata una bassa incidenza di eventi avversi, con due pazienti che hanno sperimentato una perdita reversibile della cattura del nervo frenico durante la procedura. Entrambi i pazienti si sono ripresi completamente. Dei 20 soggetti originali trattati con il palloncino da 23 mm, 16/20 (80%) erano liberi da FA tra le visite di follow-up a 6 e 12 mesi. Degli ulteriori 7 soggetti trattati con il palloncino da 28 mm, 5/6 (83%) erano liberi da FA per 6 mesi. Un altro studio di fattibilità non randomizzato del sistema di catetere per crioablazione cardiaca con palloncino Arctic Front™ da 23 mm secondo il protocollo PS-012 ha completato l'arruolamento in quattro centri negli Stati Uniti. Sulla base di dati monitorati in modo incompleto, al 12 luglio 2006, 31 pazienti sono stati sottoposti con successo a una procedura di crioablazione con successo procedurale acuto (isolamento di ≥ 3 PV) nel 100% (31/31 soggetti). L'isolamento elettrico è stato raggiunto in 129/130 PV (99,3%). Sono stati segnalati un totale di 67 eventi avversi (AE) e nessun decesso. Sono stati segnalati nove (9) eventi avversi gravi. Quattro eventi avversi gravi correlati al dispositivo hanno comportato cambiamenti nella conduzione del nervo frenico: 3 pazienti hanno interrotto immediatamente la crioablazione e la funzione nervosa è stata recuperata completamente entro 1 mese, e il quarto soggetto ha avuto una perdita transitoria di cattura durante la procedura, seguita alla visita di 1 mese da mancanza di respiro , un'infezione virale e una leggera paralisi di un emidiaframma. Altri due eventi avversi gravi correlati al dispositivo sono stati un tamponamento pericardico che ha richiesto pericardiocentesi e ricovero in ospedale e un ematoma inguinale destro. Altri tre eventi avversi gravi non correlati al dispositivo includevano un episodio di dolore toracico, un caso di sanguinamento del collo destro dopo l'accesso vascolare e un caso di sanguinamento in corrispondenza dell'inguine sinistro dopo l'accesso vascolare. Il follow-up a lungo termine per PS-012 è incompleto, ma 17 soggetti hanno raggiunto i 3 mesi e 14/17 (82%) sono liberi da FA ricorrente. Solo uno di questi 14 soggetti assumeva un farmaco per la FA precedentemente fallito, dando un tasso di libertà dalla FA ricorrente senza farmaci del 76% (13/17).

Sono ora disponibili ulteriori dati provenienti da un altro studio clinico non randomizzato (Neumann et al. Isolamento della vena polmonare circonferenziale con la tecnica del cryoballoon. JACC 2008, volume 52(4); 273-8). 346 pazienti pazienti consecutivi in ​​tre centri tedeschi sono stati sottoposti con successo a terapia di crioablazione. La popolazione in studio era composta da 293 pazienti con parossistica e 53 pazienti con fibrillazione atriale persistente. L'isolamento delle vene polmonari è stato raggiunto nel 97% mentre la libertà dalla fibrillazione atriale parossistica documentata è stata raggiunta nel 74% dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Non si è verificato alcun decesso e nessun restringimento del PV. In 26 pazienti (7,5%) è stata osservata una paralisi del nervo frenico. La maggior parte dei pazienti è guarita entro 6 mesi, tutti i pazienti sono guariti entro 12 mesi.

Sulla base di questi risultati incoraggianti, questo studio clinico randomizzato è stato progettato per fornire prove scientifiche valide della sicurezza e dell'efficacia del sistema di catetere per crioablazione cardiaca Arctic Front™ (con una guaina orientabile FlexCath™) per isolare elettricamente PV in pazienti con PAF confrontandolo con isolamento segmentale con energia RF, che rappresenta la forma di energia più ampiamente accettata e utilizzata nelle procedure di ablazione AF. Rispetto alle procedure di ablazione RF, l'isolamento PV con la tecnica del Cryo Balloon è più facile e veloce da eseguire e non sono necessari costosi sistemi di mappatura aggiuntivi per evitare le temute complicanze attuali come la stenosi PV o la fistola esofagea.

Criteri di ammissibilità:

Criterio di inclusione:

• PAF parossistica documentata: diagnosi di PAF, 2 episodi di PAF negli ultimi 3 mesi, deve essere documentato almeno 1 episodio di PAF.
• Età 18-75
• Fallimento di efficacia documentato di almeno 1 AAD compresi i beta-bloccanti

Criteri di esclusione:

• Utilizzo di AAD < 3 periodi di emivita (eccetto beta-bloccanti)
• Misura LA > 55 mm
• Trombo LA
• Precedente ablazione/chirurgia LA, cardiopatia strutturale, scompenso cardiaco di classe III-IV
• Cardiomiopatia ipertrofica
• Protesi mitralica
• Angina instabile
• Ipertiroidismo non controllato
• Ictus o TIA entro 6 mesi
• Infarto del miocardio entro 2 mesi
• Chirurgia cardiaca entro 3 mesi
• Trombocitosi, trombocitopenia
• Qualsiasi condizione che controindica la terapia anticoagulante cronica
• PE <40%
• Gravidanza
• Aspettativa di vita <1 anno

Indagini preprocedurali:

• Ecocardiografia transesofagea per escludere trombi LA in ogni paziente prima di ogni ablazione
• CT o MRT del LA (facoltativo)

Procedura di ablazione:

Dopo l'accesso venoso e arterioso viene eseguita una singola o doppia puntura transettale. In entrambi i gruppi deve essere eseguita un'angiografia della vena polmonare prima e dopo l'isolamento delle PV per tutte le PV. PV - i potenziali devono essere registrati prima e dopo PV - isolamento con un catetere di mappatura circolare. Nel gruppo 1, la procedura di ablazione RF viene eseguita utilizzando un catetere con punta irrigata aperta da 4 mm in combinazione con un sistema di navigazione 3D. Si raccomanda che il sistema di navigazione 3D sia in grado di visualizzare tutti i cateteri di mappatura e ablazione. Verrà eseguito un isolamento PV antrale. Nel gruppo 2 verrà tentata una crioablazione dell'ostio PV utilizzando il crio-palloncino da 28 mm o da 23 mm. Devono essere eseguite almeno due applicazioni di crioenergia di 300 - 360 sec in ogni fotovoltaico. Se necessario, possono essere fornite ulteriori applicazioni di crioenergia per ottenere un isolamento completo. Il cryoballoon da 28 mm deve essere utilizzato preferenzialmente per tutte le vene. Se non è stato possibile ottenere un isolamento completo con l'ablazione con criopalloncino da 28 mm, è possibile passare al palloncino da 23 mm; in caso contrario verranno eseguiti ritocchi con un criocatetere convenzionale (Freezor® Max, CryoCath).

In entrambi i gruppi l'obiettivo è isolare completamente i PV. Il limite superiore delle applicazioni RF - o criogeniche - dipende dalla durata della procedura e dalle condizioni cliniche al momento della procedura e lasciato alla decisione del medico. Dopo l'ablazione, tutte le vene polmonari devono essere valutate con angiografia per rilevare una stenosi PV mediata dall'ablazione.

Anticoagulazione: tutti i pazienti devono essere anticoagulati quattro settimane prima e almeno sei mesi dopo la procedura indice. Durante la procedura il tempo di coagulazione attivato (ACT) deve essere mantenuto tra 250-350 sec mediante i.v. somministrazione di eparina.

AAD: tutti gli AAD devono essere interrotti da 4 a 5 periodi di emivita prima della procedura. Nessun AAD sarà prescritto (tranne il betabloccante) dopo la procedura.

Seguito:

Tutti i pazienti saranno monitorati durante la degenza ospedaliera dopo la procedura (le prime 24-48 ore). Ulteriori visite cliniche verranno eseguite a tre, sei, nove e dodici mesi dopo l'ultima procedura. Un'altra risonanza magnetica o TC deve essere eseguita al terzo mese per rivalutare i PV e deve essere eseguita almeno una registrazione holter ECG delle 24 ore per lo screening di aritmie atriali sintomatiche o asintomatiche (FA, AT). Un registratore di eventi o un ECG holter per rivelare le recidive a lungo termine verrà somministrato al follow-up di sei e dodici mesi (per un minimo di sette giorni, preferibilmente 14 giorni) 22. In caso di recidiva, una seconda procedura può essere eseguita sei mesi dopo la procedura indice. La procedura di scelta per le recidive sarà la stessa modalità a cui il paziente era stato originariamente randomizzato

Endpoint:

Endpoint primari:

Endpoint combinato su:

Assenza di aritmie atriali e assenza di complicanze persistenti sei e dodici mesi dopo la procedura.

Endpoint secondari:

Successo clinico a breve e medio termine Successo clinico a lungo termine Esposizione totale alle radiazioni Durata totale della procedura Sensazione di dolore durante la procedura Qualità della vita Cambiamenti nei marcatori cardiaci (CK, troponina, PCR) Sanguinamenti Costi

Concetto biometrico:

Randomizzazione I numeri di randomizzazione saranno assegnati ai due gruppi in blocchi permutati bilanciati utilizzando il generatore di numeri casuali del software validato SAS®. Per evitare qualsiasi potenziale previsione dell'allocazione di gruppo dei futuri pazienti, la lunghezza del blocco è fissata in un documento separato che viene trattenuto dal sito dello studio. Le buste sigillate vengono prodotte etichettate con il numero di randomizzazione. All'interno della busta sigillata, una scheda anagrafica definisce il gruppo di assegnazione del paziente con il rispettivo numero di randomizzazione. Al momento dell'arruolamento nello studio, ogni paziente riceve la busta di randomizzazione in ordine consecutivo di inclusione nello studio. Le caratteristiche di base del paziente e il giorno della randomizzazione sono documentati sulla scheda tecnica al fine di consentire un controllo se lo schema di randomizzazione è stato rigorosamente osservato.

Considerazioni statistiche:

Problema del test e analisi dell'endpoint primario L'obiettivo primario di questo studio è dimostrare la non inferiorità della procedura di isolamento dei PV con il catetere a crio-palloncino (CC) rispetto all'isolamento a radiofrequenza (RF) rispetto agli endpoint primari "assenza di aritmie atriali e assenza di complicanze persistenti sei e dodici mesi dopo la procedura", rispettivamente. A tal fine verranno valutati i seguenti problemi di test: Ipotesi nulla H0: pCC (tasso di assenza di aritmie atriali e assenza di complicanze persistenti dodici mesi dopo la procedura con CC) - pRF (tasso di assenza di aritmie atriali e assenza di complicanze persistenti) complicanze dodici mesi dopo la procedura con RF) -d rispetto all'ipotesi alternativa H1: pCC - pRF > -d, dove d = 0,15 definisce il margine di non inferiorità che si ritiene accettabile in considerazione dei vantaggi del CC rispetto agli aspetti diverso dall'endpoint primario. Il problema del test analogo è formulato per l'endpoint dopo sei mesi di follow-up. Questi problemi test saranno analizzati applicando il test di non inferiorità per tassi secondo Farrington e Manning17 ad un livello di significatività unilaterale a = 2.5%. La seguente procedura di verifica multipla per ipotesi ordinate gerarchicamente viene applicata per tenere conto della molteplicità degli endpoint primari: l'ipotesi nulla formulata per l'esito di sei mesi viene verificata solo se l'ipotesi nulla per l'esito di dodici mesi può essere respinta; altrimenti vengono accettate entrambe le ipotesi nulle. Se entrambe le ipotesi nulle possono essere rifiutate, le ipotesi nulle H0g vengono testate a livello unilaterale a = 2,5% per margini g < d fintanto che H0g deve essere accettato per un valore gSTOP. Quindi, la non inferiorità di CC rispetto a RF è stata dimostrata per tutti i margini di non inferiorità g < gSTOP. Questa procedura di test multipli controlla il tasso complessivo di errore di tipo I a18, 19.

L'analisi di conferma si baserà principalmente sul FAS che è coerente con il principio di intenzione di trattare (ITT) includendo tutti i pazienti che sono stati randomizzati nei due gruppi. Questo approccio riflette l'idea che lo studio dovrebbe corrispondere il più possibile alle condizioni della pratica clinica. Tuttavia, l'analisi PP gioca un ruolo importante in particolare negli studi di non inferiorità, e quindi i risultati del set di analisi PP devono essere interpretati e discussi con particolare attenzione in parallelo all'analisi ITT.

Determinazione della dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione si basa sulle seguenti considerazioni. In considerazione dei vantaggi di CC rispetto a RF in dimensioni diverse dagli endpoint primari, si ritiene accettabile un'inferiorità di una differenza nei tassi di 0,15 per CC rispetto a RF rispetto ai due endpoint primari. Pertanto, l'intervallo di non inferiorità è stato posto pari a d = 0,15. Sulla base di precedenti studi ed esperienze con le procedure16, per il calcolo della dimensione del campione si ipotizzano tassi uguali di pCC = pRF = 0,78. Sotto queste ipotesi, la dimensione del campione richiesta per ottenere una potenza di 1 - b = 80% per il test di Farrington-Manning unilaterale al livello a = 2,5% ammonta a 2 x 122 = 244 pazienti17. Per far fronte all'incertezza sul tasso complessivo ipotizzato di 0,78, viene eseguita una revisione della dimensione del campione dopo che 150 pazienti sono stati randomizzati o l'esito della variabile primaria è disponibile per 100 pazienti, rispettivamente, a seconda di quale degli eventi si verifica per primo. Non viene quindi eseguito alcun test di significatività e quindi non vi è alcuna opzione per l'interruzione anticipata con il rifiuto dell'ipotesi nulla. Invece, il tasso complessivo per la variabile primaria viene stimato sulla base dei dati disponibili e la dimensione del campione viene ricalcolata utilizzando il valore ottenuto nella formula della dimensione del campione (ovvero pCC = pRF = tasso complessivo stimato) e lasciando i valori per a, 1-b e d come sopra. È stato dimostrato che questa procedura non influisce sul tasso di errore di tipo I dell'analisi20.

L'assegnazione di ciascun paziente alle diverse popolazioni di analisi (set di analisi completo (FAS) secondo il principio di intenzione di trattare (ITT), set di analisi per protocollo (PP), set di analisi di sicurezza) sarà definito prima dell'analisi. L'assegnazione sarà documentata nel piano di analisi statistica.

Durante la revisione dei dati prima dell'inizio di qualsiasi analisi, le deviazioni dal protocollo saranno valutate come "minori" o "maggiori". Grandi deviazioni dal protocollo porteranno all'esclusione di un paziente dal set di analisi PP. Se un paziente interrompe prematuramente lo studio, i dati mancanti rispetto alla variabile di esito primaria saranno sostituiti dal metodo ICA-r19.

Analisi degli endpoint secondari Le variabili secondarie saranno analizzate descrittivamente mediante tabulazione delle misure delle distribuzioni empiriche. In base al livello di scala delle variabili, saranno riportate rispettivamente le medie, le deviazioni standard, la mediana, il 1° e il 3° quartile nonché le frequenze minima e massima o assoluta e relativa. Verranno applicati modelli di regressione logistica per valutare gli effetti di potenziali fattori di rischio sulle variabili di efficacia primarie e secondarie. Inoltre, per le variabili con misurazioni longitudinali verranno confrontati i decorsi temporali dei singoli pazienti e riepilogati per gruppi di trattamento. Verranno forniti i valori p descrittivi dei corrispondenti test statistici che confrontano i gruppi di trattamento e gli intervalli di confidenza al 95% associati.

L'analisi di sicurezza si baserà sull'insieme di tutti i pazienti per i quali è stata applicata una delle procedure. Saranno tabulati gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi nonché le complicanze, le frequenze assolute e relative; la gravità e la relazione con la procedura saranno fornite e confrontate tra i gruppi. Verranno descritti e interpretati i marker cardiaci rispetto ai valori di riferimento e calcolate le misure che descrivono le distribuzioni empiriche delle variazioni. Inoltre, per ciascun marcatore cardiaco, verranno fornite tabelle di spostamento che presentano cambiamenti tra le categorie "normale" e "anormale" per gruppo di trattamento.

Definizioni:

Successo procedurale acuto: Isolamento riuscito di tutte le vene polmonari

Successo clinico:

Assenza di aritmie atriali che si protraggono per più di 30 secondi valutate mediante monitoraggio telemetrico, registrazioni ECG delle 24 ore o registratore di eventi Successo clinico a breve termine: dalla procedura fino alla dimissione dall'ospedale Successo clinico a medio termine: fino a tre mesi dopo la procedura Lungo termine successo clinico: fino a sei mesi dopo la procedura

Complicanze correlate alla procedura: qualsiasi nuova stenosi PV, paralisi del nervo frenico, CVA, sanguinamento o complicanze vascolari che si verificano durante e/o entro 48 ore dopo la procedura.

Complicanze persistenti:

Qualsiasi complicazione correlata alla procedura che dura più di 6 mesi dopo la procedura e classificata come complicanza maggiore o ancora sintomatica.

PV-stenosi:

Perdita angiografica tardiva del lume di qualsiasi PV rispetto ai dati pre-procedurali Minori: asintomatici o stenosi inferiori al 50%; Maggiore: sintomatica o stenosi superiore al 50%. 3 mesi dopo la procedura verrà eseguita una tomografia computerizzata, una tomografia a risonanza magnetica o un'ecocardiografia per rivalutare il grado di gravità della stenosi. Se viene rilevata una stenosi, verrà eseguita una diagnosi ripetuta a 6 mesi.

Paralisi del nervo frenico:

Movimento radiologico limitato del diaframma Minore: asintomatico o restrizione inferiore al 50% Maggiore: sintomatico o restrizione superiore al 50% In caso di sintomi persistenti dovuti a paralisi del nervo frenico, verrà eseguita almeno una fluoroscopia fino al follow-up di 6 mesi verificare la strozzatura del diaframma.

Sanguinamenti e complicanze vascolari:

Minore: qualsiasi sanguinamento o complicanza vascolare (ematoma, pseudoaneurisma, fistola atriovenosa) che richiede un ricovero prolungato ma potrebbe essere gestito in modo conservativo Maggiore: qualsiasi sanguinamento o complicanza vascolare che richiede una terapia aggiuntiva (ad es. chirurgia, terapia trasfusionale)

CVA: Ogni nuovo TIA o ictus dopo la procedura.

Qualità della vita:

Prima e ad ogni visita clinica ai pazienti verrà chiesto di compilare un questionario standardizzato per valutare la sintomatologia e la restrizione della vita originata dall'aritmia.

Dolore Dopo la puntura venosa e arteriosa e dopo la procedura completa, ai pazienti verrà chiesto di valutare la loro sensazione di dolore (range 1-10)

Costi Saranno valutati i prezzi standard per materiale di consumo come cateteri, elettrodi, refrigerante per studio EP. I prezzi di acquisto o di leasing, ad esempio per un sistema di mappatura o la console criogenica, non saranno presi in considerazione.

Abbreviazioni:

AAD: farmaci antiaritmici AE: eventi avversi AF: fibrillazione atriale AT: tachicardia atriale CVA: accidente cerebrovascolare EF: frazione di eiezione LA: atrio sinistro PAF: fibrillazione atriale parossistica PNP: paralisi del nervo frenico PV: vena polmonare RF: energia a radiofrequenza TIA: ischemia transitoria attacco