Randomizovaná studie ATG pro prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) u pediatrických pacientů po nepříbuzné transplantaci kmenových buněk dárce (ATG FRES)

Zdůvodnění studie

Několik zpráv dokumentovalo, že pacienti, kterým byla podána HSCT od nepříbuzného dobrovolníka, mají:

• Zvýšený výskyt a závažnost akutní GVHD;
• Zvýšený výskyt a závažnost chronické GVHD;
• Zvýšený výskyt rejekce štěpu;
• Zvýšené riziko úmrtí souvisejících s transplantací. Bylo prokázáno, že použití anti-thymocytárního globulinu (ATG) moduluje aloreaktivitu T-lymfocytů a snižuje riziko potransplantačních imunitních komplikací, jmenovitě rejekce štěpu a GVHD. Existují však obavy z použití ATG, zejména s ohledem na zvýšený výskyt a závažnost infekčních komplikací, zvýšené riziko recidivy malignity a zvýšené riziko PTLD související s EBV.

Design studie Pediatričtí pacienti postižení hematologickými malignitami a způsobilí podstoupit HSCT od nepříbuzného dobrovolníka budou stratifikováni podle stupně kompatibility s jejich dárcem, zdroje použitých hematopoetických kmenových buněk (BM vs. PB) a fáze onemocnění ( dobrá vs. špatná prognóza). Zejména na základě kompatibility se svým dárcem budou pacienti rozděleni do 2 různých ramen: ti, kteří byli transplantováni od nepříbuzného dárce buď dokonale shodného, ​​nebo s jedinou alelickou disparitou v jednom z HLA lokusů (tj. A, B, C a DrB1) vs. transplantované od nepříbuzného dárce buď se 2 alelickými disparitami nebo s antigenními disparitami na HLA lokusech (tj. A, B, C a DrB1).

Pacienti zařazení do studie budou randomizováni tak, aby dostávali ATG (Fresenius) v dávce buď 30 mg/kg (10 mg/kg ve dnech -4, -3 a -2) nebo 15 mg/kg (5 mg/kg ve dnech dny -4, -3 a -2).

Pacienti s dobrou prognózou jsou definováni následovně: ALL v 1. ČR; ALL ve 2. ČR patřící do skupiny S2; AML v 1. ČR, AML ve 2. ČR a relaps více než 6 měsíců po ukončení terapie; NHL ve 2. ČR; Ph+ CML v 1. CP; refrakterní cytopenie.

Pacienti se špatnou prognózou jsou definováni následovně: ALL ve 2. ČR patřící do skupiny S3-S4; ALL ve ≥ 3. CR; AML ve 2. ČR a relaps méně než 6 měsíců po ukončení léčby; sekundární AML; NHL ve 3. ČR; Ph+ CML ve 2. CP, stejně jako v AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Primární koncové body

• Vyhodnotit vliv různých dávek ATG na výskyt a závažnost akutní GVHD. Konkrétně očekáváme výskyt 50 % akutní GVHD stupně II-IV ve skupině s nižší dávkou (15 mg/kg), zatímco ve skupině s vyšší dávkou (30 mg/kg) očekáváme výskyt 25 %.

Sekundární koncové body

• Porovnat výskyt chronické GVHD ve 2 ramenech dávkování ATG.
• Porovnat míru relapsu ve 2 ramenech s dávkováním ATG.
• Pro srovnání TRM ve 2 dávkovacích ramenech ATG.
• Porovnat EFS ve 2 dávkovacích ramenech ATG
• Porovnat výskyt reaktivace EBV a potransplantačních lymfoproliferativních poruch souvisejících s EBV ve 2 dávkovacích ramenech ATG.
• Porovnat výskyt reaktivace CMV ve 2 ramenech dávkování ATG.
• Porovnat výskyt adenovirové infekce ve 2 dávkovacích ramenech ATG.
• Porovnat výskyt plísňových infekcí ve 2 ramenech dávkování ATG.

Studijní populace

Pacienti zařazení do této studie musí být ovlivněni:

• VŠECHNY v 1., 2. a 3. ČR;
• AML v 1. a 2. ČR;
• NHL ve 2. a 3. ČR;
• Ph+ CML v 1. a 2. CP, stejně jako v AP;
• Refrakterní cytopenie, RAEB, RAEB-t, JMML.

Kritéria pro zařazení

• Nepříbuzný dárce vybraný pomocí molekulární typizace HLA-A, B, C a DrB1 lokusů s vysokým rozlišením, dokonale se shodující nebo s jedinou alelickou disparitou na jednom z HLA lokusů nebo se 2 alelickými disparitami a s antigenní disparitou na HLA lokusech;
• Věk mezi 0 a 19 lety;
• Předpokládaná délka života nejméně 2 měsíce;
• Použití G-CSF mobilizovaných PB- nebo BM-odvozených hematopoetických kmenových buněk

Kritéria vyloučení

• Nepříbuzný dárce vybraný pomocí molekulární typizace HLA-A, B, C a DrB1 lokusů s vysokým rozlišením, s více než jednou antigenní disparitou nebo více než 2 alelickými disparitami na HLA lokusech;
• Předchozí alogenní HSCT;
• Pupečníková krev jako zdroj hematopoetických kmenových buněk;
• Předchozí léčba králičím ATG v posledních 3 měsících před HSCT;
• Anamnéza alergických reakcí na králičí ATG;
• Absence písemného informovaného souhlasu.

Pravidla zastavení

• 30% mortalita v důsledku akutní GVHD u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene s 15 mg/kg;
• 80% incidence akutní GVHD stupně II-IV u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene s 15 mg/kg;
• 30 % fatálních infekcí (viry a/nebo plísně) u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene s 30 mg/kg;
• 50% míra relapsu u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene 30 mg/kg;
• 80% reaktivace CMV u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene 30 mg/kg;
• 50% reaktivace EBV u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene 30 mg/kg;
• 30% reaktivace adenoviru u prvních 10 a 20 pacientů zařazených do ramene 30 mg/kg.

Profylaxe GVHD Všichni pacienti budou dostávat kombinaci: cyklosporin-A (Cs-A 3 mg/kg/den intravenózně počínaje dnem -2) a krátkodobě metotrexát (MTX, 10 mg/m2 v den +1, +3, + 6 a +11) pro profylaxi GVHD.

Studijní vzorky Randomizaci pacientů provede koordinační studijní centrum v Pavii; Dr. M. Zecca bude statistikem odpovědným za studii. Zařazení pacientů bylo vypočítáno metodou hodnocení velikosti vzorku na základě log rank testu pro odhad rozdílu v kumulativní incidenci II-IV stupně akutní GVHD. Minimální počet pacientů, kteří měli být randomizováni, byl 80 na rameno na základě hladiny významnosti 0,05, síly studie 0,80 a hypotézy, že u dětí v rameni s nižší dávkou je výskyt GVHD stupně II-IV 50 % au dětí v ve větvi s vyšší dávkou byla incidence GVHD II-IV stupně 25 %. Průběžná analýza bude provedena po náboru prvních 10, 20 a 50 pacientů.

Trvání studie Pacienti budou zařazeni přibližně za 24 měsíců. Každý pacient musí mít pozorovací dobu minimálně 12 měsíců. Předpokládaná délka studia je tedy 36 měsíců.