Studio randomizzato sull'ATG per la prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non correlato (ATG FRES)

Razionale di studio

Diversi rapporti hanno documentato che i pazienti sottoposti a HSCT da un volontario non imparentato hanno:

• Aumento dell'incidenza e della gravità della GVHD acuta;
• Aumento dell'incidenza e della gravità della GVHD cronica;
• Aumento dell'incidenza del rigetto del trapianto;
• Aumento del rischio di morte correlata al trapianto. È stato dimostrato che l'uso della globulina anti-timocita (ATG) modula l'alloreattività dei linfociti T, riducendo il rischio di complicanze immunitarie post-trapianto, in particolare rigetto del trapianto e GVHD. Tuttavia, esistono preoccupazioni circa l'uso di ATG, in particolare in riferimento a una maggiore incidenza e gravità delle complicanze infettive, aumento del rischio di recidiva di malignità e aumento del rischio di PTLD correlato a EBV.

Disegno dello studio I pazienti pediatrici affetti da neoplasie ematologiche e idonei a sottoporsi a HSCT da un volontario non imparentato saranno stratificati in base al grado di compatibilità con il loro donatore, alla fonte di cellule staminali emopoietiche impiegate (BM vs. PB) e alla fase della malattia ( prognosi buona o cattiva). In particolare, sulla base della compatibilità con il loro donatore, i pazienti saranno assegnati a 2 diversi bracci: quelli trapiantati da un donatore non consanguineo perfettamente compatibile o con una singola disparità allelica in uno dei loci HLA (es. A, B, C e DrB1) rispetto a quelli trapiantati da un donatore non imparentato con 2 disparità alleliche o con una disparità antigenica nei loci HLA (es. A, B, C e DrB1).

I pazienti arruolati nello studio saranno randomizzati a ricevere ATG (Fresenius) alla dose di 30 mg/Kg (10 mg/Kg nei giorni -4, -3 e -2) o 15 mg/Kg (5 mg/Kg nei giorni -4, -3 e -2) giorni -4, -3 e -2).

I pazienti con buona prognosi sono definiti come segue: LLA in 1a CR; ALL in 2nd CR appartenenti al gruppo S2; AML in 1a CR, AML in 2a CR e recidiva più di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia; NHL nel 2 ° CR; Ph+ LMC nel 1° PC; citopenia refrattaria.

I pazienti con prognosi infausta sono definiti come segue: LLA in 2a CR appartenente al gruppo S3-S4; ALL in ≥ 3rd CR; AML nella 2a CR e recidiva meno di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia; antiriciclaggio secondario; NHL nel 3° CR; Ph+ LMC in 2a CP, così come in AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Endpoint primari

• Valutare l'influenza di diversi dosaggi di ATG sull'incidenza e sulla gravità della GVHD acuta. In particolare, ci aspettiamo un'incidenza del 50% di GVHD acuta di grado II-IV nel braccio a dosaggio più basso (15 mg/Kg), mentre ci aspettiamo un'incidenza del 25% nel braccio a dosaggio più alto (30 mg/Kg).

Endpoint secondari

• Per confrontare l'incidenza di GVHD cronica nei 2 bracci di dosaggio ATG.
• Per confrontare il tasso di recidiva nei 2 bracci di dosaggio ATG.
• Per confrontare TRM nei 2 bracci di dosaggio ATG.
• Confrontare EFS nei 2 bracci di dosaggio ATG
• Confrontare l'incidenza della riattivazione di EBV e dei disordini linfoproliferativi post-trapianto correlati a EBV nei 2 bracci di dosaggio ATG.
• Per confrontare l'incidenza della riattivazione di CMV nei 2 bracci di dosaggio ATG.
• Per confrontare l'incidenza dell'infezione da adenovirus nei 2 bracci di dosaggio ATG.
• Per confrontare l'incidenza delle infezioni fungine nei 2 bracci di dosaggio ATG.

Popolazione di studio

I pazienti arruolati in questo studio devono essere affetti da:

• TUTTI in 1°, 2° e 3° CR;
• AML in 1a e 2a CR;
• NHL in 2a e 3a CR;
• Ph+ LMC in 1a e 2a CP, così come in AP;
• Citopenia refrattaria, RAEB, RAEB-t, JMML.

Criterio di inclusione

• Donatore non imparentato selezionato mediante tipizzazione molecolare ad alta risoluzione dei loci HLA-A, B, C e DrB1, perfettamente compatibile o con una singola disparità allelica in uno dei loci HLA o con 2 disparità alleliche e con una disparità antigenica nei loci HLA;
• Età compresa tra 0 e 19 anni;
• Aspettativa di vita di almeno 2 mesi;
• Uso di cellule staminali emopoietiche derivate da PB o BM mobilizzate da G-CSF

Criteri di esclusione

• Donatore non imparentato selezionato mediante tipizzazione molecolare ad alta risoluzione dei loci HLA-A, B, C e DrB1, con più di una disparità antigenica o più di 2 disparità alleliche nei loci HLA;
• Precedente trapianto allogenico;
• Il sangue cordonale come fonte di cellule staminali ematopoietiche;
• Precedente trattamento con ATG di coniglio negli ultimi 3 mesi prima del trapianto;
• Storia di reazioni allergiche all'ATG di coniglio;
• Assenza di consenso informato scritto.

Regole di arresto

• 30% di mortalità dovuta a GVHD acuta nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 15 mg/Kg;
• Incidenza dell'80% di GVHD acuta di grado II-IV nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 15 mg/Kg;
• 30% di infezioni fatali (virus e/o funghi) nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 30 mg/Kg;
• Tasso di recidiva del 50% nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 30 mg/Kg;
• 80% di riattivazione del CMV nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 30 mg/Kg;
• 50% di riattivazione dell'EBV nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 30 mg/Kg;
• 30% di riattivazione dell'adenovirus nei primi 10 e 20 pazienti arruolati nel braccio 30 mg/Kg.

Profilassi GVHD Tutti i pazienti riceveranno la combinazione: ciclosporina-A (Cs-A 3 mg/kg/giorno per via endovenosa a partire dal giorno -2) e metotrexato a breve termine (MTX, 10 mg/m2 il giorno +1, +3, + 6 e +11) per la profilassi GVHD.

Campioni di studio La randomizzazione dei pazienti sarà effettuata dal centro studi coordinatore di Pavia; Il Dott. M. Zecca sarà lo statistico responsabile dello studio. L'arruolamento dei pazienti è stato calcolato con un metodo di valutazione della dimensione del campione basato sul log rank test per stimare la differenza nell'incidenza cumulativa della GVHD acuta di grado II-IV. Il numero minimo di pazienti da randomizzare era di 80 per braccio sulla base di un livello di significatività di 0,05, una potenza dello studio di 0,80 e ipotizzando, per i bambini nel braccio di dosaggio più basso, un'incidenza di GVHD di grado II-IV del 50% e per i bambini in il braccio di dosaggio più alto un'incidenza di GVHD di grado II-IV del 25%. L'analisi ad interim verrà eseguita dopo il reclutamento dei primi 10, 20 e 50 pazienti.

Durata dello studio I pazienti saranno arruolati in circa 24 mesi. Ogni paziente deve avere un tempo minimo di osservazione di almeno 12 mesi. Pertanto, la durata prevista dello studio è di 36 mesi.