Estudo Randomizado de ATG para Prevenção da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD) em Pacientes Pediátricos Recebendo um Transplante de Células Tronco de Doador Não Relacionado (ATG FRES)

Justificativa do estudo

Vários relatórios documentaram que os pacientes que receberam HSCT de um voluntário não aparentado apresentaram:

• Aumento da incidência e gravidade da DECH aguda;
• Aumento da incidência e gravidade da DECH crônica;
• Aumento da incidência de rejeição do enxerto;
• Aumento do risco de morte relacionada ao transplante. O uso de globulina anti-timócito (ATG) demonstrou modular a alorreatividade dos linfócitos T, reduzindo o risco de complicações imunológicas pós-transplante, nomeadamente rejeição do enxerto e GVHD. No entanto, existem preocupações sobre o uso de ATG, em particular no que se refere ao aumento da incidência e gravidade de complicações infecciosas, aumento do risco de recorrência de malignidade e aumento do risco de PTLD relacionada ao EBV.

Desenho do estudo Pacientes pediátricos afetados por malignidades hematológicas e elegíveis para se submeter ao TCTH de um voluntário não aparentado serão estratificados de acordo com o grau de compatibilidade com seu doador, a fonte de células-tronco hematopoiéticas empregadas (BM vs. PB) e a fase da doença ( bom vs. mau prognóstico). Em particular, com base na compatibilidade com seu doador, os pacientes serão alocados em 2 braços diferentes: aqueles transplantados de um doador não aparentado perfeitamente compatível ou com uma única disparidade alélica em um dos loci HLA (ou seja, A, B, C e DrB1) versus aqueles transplantados de um doador não aparentado com 2 disparidades alélicas ou com uma disparidade antigênica nos loci HLA (ou seja, A, B, C e DrB1).

Os pacientes incluídos no estudo serão randomizados para receber ATG (Fresenius) na dosagem de 30 mg/Kg (10 mg/Kg nos dias -4, -3 e -2) ou 15 mg/Kg (5 mg/Kg nos dias dias -4, -3 e -2).

Pacientes com bom prognóstico são definidos da seguinte forma: LLA em 1ª RC; ALL em 2º CR pertencente ao grupo S2; LMA na 1ª CR, LMA na 2ª CR e recaída mais de 6 meses após a interrupção da terapia; NHL no 2º CR; Ph+ CML na 1ª CP; citopenia refratária.

Pacientes de mau prognóstico são definidos da seguinte forma: LLA em 2º RC pertencente ao grupo S3-S4; LLA em ≥ 3º CR; LMA em 2ª RC e recaída menos de 6 meses após interrupção da terapia; LMA secundária; NHL no 3º CR; Ph+ CML em 2ª CP, assim como em AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Pontos finais primários

• Avaliar a influência de diferentes dosagens de ATG na incidência e gravidade da DECH aguda. Em particular, esperamos uma incidência de 50% de DECH aguda de grau II-IV no braço de dosagem mais baixa (15 mg/Kg), enquanto esperamos uma incidência de 25% no braço de dosagem mais alta (30 mg/Kg).

Pontos finais secundários

• Comparar a incidência de DECH crônica nos braços de dosagem de 2 ATG.
• Para comparar a taxa de recaída nos braços de dosagem de 2 ATG.
• Para comparar o TRM nos 2 braços de dosagem ATG.
• Para comparar EFS nos 2 braços de dosagem ATG
• Comparar a incidência de reativação de EBV e de distúrbios linfoproliferativos pós-transplante relacionados a EBV nos braços de dosagem de 2 ATG.
• Comparar a incidência de reativação de CMV nos dois braços de dosagem de ATG.
• Comparar a incidência de infecção por adenovírus nos braços de dosagem de 2 ATG.
• Comparar a incidência de infecções fúngicas nos braços de dosagem de 2 ATG.

População do estudo

Os pacientes incluídos neste estudo devem ser afetados por:

• ALL em 1º, 2º e 3º CR;
• AML em 1º e 2º CR;
• NHL em 2º e 3º CR;
• Ph+ CML na 1ª e 2ª CP, assim como na AP;
• Citopenia refratária, RAEB, RAEB-t, JMML.

Critério de inclusão

• Doador não aparentado selecionado por tipagem molecular de alta resolução dos loci HLA-A, B, C e DrB1, perfeitamente compatível ou com uma única disparidade alélica em um dos loci HLA ou com 2 disparidades alélicas e com uma disparidade antigênica nos loci HLA;
• Idade compreendida entre 0 e 19 anos;
• Expectativa de vida de pelo menos 2 meses;
• Uso de células-tronco hematopoiéticas derivadas de PB ou BM mobilizadas com G-CSF

Critério de exclusão

• Doador não aparentado selecionado por tipagem molecular de alta resolução dos loci HLA-A, B, C e DrB1, com mais de uma disparidade antigênica ou mais de 2 disparidades alélicas nos loci HLA;
• TCTH alogênico prévio;
• Sangue do cordão umbilical como fonte de células estaminais hematopoiéticas;
• Tratamento prévio com ATG de coelho nos últimos 3 meses antes do TCTH;
• História de reações alérgicas a ATG de coelho;
• Ausência de consentimento informado por escrito.

Regras de parada

• 30% de mortalidade devido a DECH aguda nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 15 mg/Kg;
• 80% de incidência de DECH aguda grau II-IV nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 15 mg/Kg;
• 30% de infecções fatais (vírus e/ou fungos) nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 30 mg/Kg;
• taxa de recaída de 50% nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 30 mg/Kg;
• 80% de reativação de CMV nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 30 mg/Kg;
• 50% de reativação de EBV nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 30 mg/Kg;
• 30% de reativação de adenovírus nos primeiros 10 e 20 pacientes inscritos no braço de 30 mg/Kg.

Profilaxia da DECH Todos os pacientes receberão a combinação: ciclosporina-A (Cs-A 3 mg/kg/dia por via intravenosa a partir do dia -2) e metotrexato de curto prazo (MTX, 10 mg/m2 no dia +1, +3, + 6 e +11) para profilaxia de GVHD.

Amostras do estudo A randomização dos pacientes será realizada pelo centro de estudos coordenador em Pavia; O Dr. M. Zecca será o estatístico responsável pelo estudo. O recrutamento de pacientes foi calculado por um método de avaliação de tamanho de amostra baseado no teste de log rank para estimar a diferença na incidência cumulativa de DECH aguda de grau II-IV. O número mínimo de pacientes a serem randomizados foi de 80 por braço com base em um nível de significância de 0,05, um poder de estudo de 0,80 e hipótese, para crianças no braço de dosagem mais baixa, uma incidência de GVHD grau II-IV de 50% e para crianças em o braço de dosagem mais alta uma incidência de GVHD grau II-IV de 25%. A análise interina será realizada após o recrutamento dos primeiros 10, 20 e 50 pacientes.

Duração do estudo Os pacientes serão inscritos em aproximadamente 24 meses. Cada paciente deve ter um tempo mínimo de observação de pelo menos 12 meses. Assim, a duração prevista do estudo é de 36 meses.