Az ATG véletlenszerű vizsgálata a graft versus host betegség (GVHD) megelőzésére olyan gyermekgyógyászati ​​betegeknél, akik nem rokon donor őssejt-transzplantációt kaptak (ATG FRES)

A tanulmány indoklása

Számos jelentés dokumentálta, hogy a nem rokon önkéntes HSCT-t kapott betegeknél:

• Az akut GVHD megnövekedett előfordulása és súlyossága;
• A krónikus GVHD megnövekedett előfordulása és súlyossága;
• A graft kilökődésének megnövekedett előfordulása;
• A transzplantációval összefüggő halálozás fokozott kockázata. Az anti-timocita globulin (ATG) alkalmazása bizonyítottan modulálja a T-limfociták alloreaktivitását, csökkentve a transzplantáció utáni immunszövődmények kockázatát, nevezetesen a graft kilökődését és a GVHD-t. Az ATG használatával kapcsolatban azonban aggályok merülnek fel, különös tekintettel a fertőző szövődmények megnövekedett előfordulására és súlyosságára, a rosszindulatú daganatok kiújulásának fokozott kockázatára és az EBV-vel összefüggő PTLD fokozott kockázatára.

A vizsgálat megtervezése A rosszindulatú hematológiai daganatos betegségekben szenvedő, nem rokon önkéntestől származó HSCT-kezelésre alkalmas gyermekgyógyászati ​​betegeket a donorukkal való kompatibilitás mértéke, az alkalmazott vérképző őssejtek forrása (BM vs. PB) és a betegség fázisa szerint csoportosítják. jó vs. rossz prognózis). Különösen a donorukkal való kompatibilitás alapján a betegeket 2 különböző karba osztják be: azokba, amelyeket egy nem rokon donorból ültettek át, vagy tökéletesen illeszkednek, vagy egyetlen allélkülönbséggel rendelkeznek az egyik HLA-lókuszban (pl. A, B, C és DrB1) szemben a nem rokon donorból átültetettekkel, ahol két allélkülönbség vagy antigén eltérés van a HLA lókuszoknál (azaz. A, B, C és DrB1).

A vizsgálatba bevont betegeket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy kapjanak ATG-t (Fresenius) 30 mg/kg (10 mg/kg a -4., -3. és -2. napon) vagy 15 mg/kg (5 mg/kg a következő napon) -4., -3. és -2. nap).

A jó prognózisú betegek meghatározása a következő: ALL az 1. CR-ben; ALL az S2 csoportba tartozó 2. CR-ben; AML az 1. CR-ben, AML a 2. CR-ben és több mint 6 hónappal a terápia leállítása után kiújult; NHL a 2. CR-ben; Ph+ CML 1. CP-ben; refrakter cytopenia.

A rossz prognózisú betegek meghatározása a következő: ALL a 2. CR-ben az S3-S4 csoportba tartozó; MINDEN ≥ 3. CR-ben; AML a 2. CR-ben, és a kezelés leállítása után kevesebb mint 6 hónappal kiújult; másodlagos AML; NHL a 3. CR-ben; Ph+ CML 2. KP-ban, valamint AP-ban; RAEB, RAEB-t, JMML.

Elsődleges végpontok

• Értékelni a különböző ATG dózisok hatását az akut GVHD előfordulására és súlyosságára. Különösen 50%-os akut II-IV. fokozatú GVHD előfordulására számítunk az alacsonyabb dózisú (15 mg/kg) karon, míg a magasabb dózisú (30 mg/kg) karon 25%-os előfordulási gyakoriságra számítunk.

Másodlagos végpontok

• A krónikus GVHD előfordulási gyakoriságának összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.
• A relapszusok arányának összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.
• A TRM összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.
• Az EFS összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban
• Az EBV reaktiváció és az EBV-vel összefüggő poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességek előfordulásának összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.
• A CMV reaktiváció előfordulási gyakoriságának összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.
• Az adenovírus fertőzés előfordulási gyakoriságának összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.
• A gombás fertőzések előfordulási gyakoriságának összehasonlítása a 2 ATG adagolási karban.

Vizsgálati populáció

A vizsgálatba bevont betegeket a következőknek kell érinteni:

• MINDEN az 1., 2. és 3. CR-ben;
• AML az 1. és 2. CR-ben;
• NHL a 2. és 3. CR-ben;
• Ph+ CML 1. és 2. KP-ban, valamint AP-ban;
• Refrakter cytopenia, RAEB, RAEB-t, JMML.

Bevételi kritériumok

• A nem rokon donort a HLA-A, B, C és DrB1 lókuszok nagy felbontású molekuláris tipizálásával választották ki, tökéletesen illeszkedve vagy egyetlen allélkülönbséggel az egyik HLA-lókuszban, vagy 2 allélkülönbséggel és antigén eltéréssel a HLA-lókuszoknál;
• Az életkor 0 és 19 év közötti;
• Várható élettartam legalább 2 hónap;
• G-CSF mobilizált PB- vagy BM-eredetű hematopoietikus őssejtek alkalmazása

Kizárási kritériumok

• Nem rokon donor HLA-A, B, C és DrB1 lókuszok nagy felbontású molekuláris tipizálásával kiválasztott, egynél több antigén eltéréssel vagy kettőnél több allél eltéréssel a HLA lókuszoknál;
• Korábbi allogén HSCT;
• Köldökzsinórvér, mint hematopoietikus őssejtek forrása;
• Korábbi kezelés nyúl ATG-vel a HSCT előtti utolsó 3 hónapban;
• A nyúl ATG-vel szembeni allergiás reakciók anamnézisében;
• Az írásos beleegyezés hiánya.

Megállási szabályok

• 30%-os mortalitás az akut GVHD miatt a 15 mg/kg-os karon az első 10 és 20 betegben;
• A II-IV. fokozatú akut GVHD 80%-a a 15 mg/kg-os karon az első 10 és 20 betegben;
• 30%-a halálos fertőzések (vírus és/vagy gomba) az első 10 és 20 betegben, akik a 30 mg/kg-os csoportba kerültek be;
• 50%-os visszaesési arány az első 10 és 20 betegnél, akiket a 30 mg/kg-os csoportba vontak be;
• 80%-os CMV reaktiváció az első 10 és 20 betegben, akiket a 30 mg/kg-os csoportba vontak be;
• 50%-os EBV reaktiváció az első 10 és 20 betegben, akiket a 30 mg/kg-os karon vontak be;
• 30%-os adenovírus reaktiváció az első 10 és 20 betegben, akiket a 30 mg/kg-os csoportba vontak be.

GVHD profilaxis Minden beteg a következő kombinációt kapja: ciklosporin-A (Cs-A 3 mg/ttkg/nap intravénásan a -2. naptól kezdve) és rövid távú metotrexát (MTX, 10 mg/m2 a +1., +3., + napon) 6 és +11) a GVHD profilaxishoz.

Vizsgálati minták A betegek randomizálását a koordináló paviai vizsgálati központ végzi; Dr. M. Zecca lesz a vizsgálatért felelős statisztikus. A betegek bevonását a mintanagyság értékelési módszerével számítottuk ki a log rank teszt alapján, hogy megbecsüljük a II-IV. fokozatú akut GVHD kumulatív előfordulási gyakoriságában mutatkozó különbséget. A randomizálandó betegek minimális száma karonként 80 volt a 0,05-ös szignifikanciaszint, a 0,80-as vizsgálati teljesítmény, valamint a feltételezések szerint az alacsonyabb dózisú csoportba tartozó gyermekeknél a II-IV. fokozatú GVHD incidenciája 50%, a gyermekek esetében pedig a magasabb adagolási karon a II-IV. fokozatú GVHD incidenciája 25%. Az időközi elemzésre az első 10, 20 és 50 beteg felvétele után kerül sor.

A vizsgálat időtartama A betegek felvételére körülbelül 24 hónap múlva kerül sor. Minden betegnek legalább 12 hónapos megfigyelési idővel kell rendelkeznie. Így a tanulmányok várható időtartama 36 hónap.